TITRE DE PAGE
Titre complet: Traitement précoce de 1061 patients COVID-19 avec de l'hydroxychloroquine et azithromycine, Marseille, France
Titre abrégé: Traitement de COVID-19
Liste des auteurs: Matthieu Million 1,2 *, Jean-Christophe Lagier 1,2 *, Philippe Gautret 1,3 *, Philippe Colson 1,2 , Pierre-Edouard Fournier 1,3 , Sophie Amrane 1,2 , Marie Hocquart 1 , Morgane Mailhe 1 , Vera Esteves-Vieira 1 , Barbara Doudier 1 , Camille Aubry 1 , Florian Correard 4,5 , Audrey Giraud-Gatineau 1,3,6,7 , Yanis Roussel 1,2 , Cyril Berenger 1,3 , Nadim Cassir 1,2 , Piseth Seng 1,2 , Christine Zandotti 1 , Catherine Dhiver 1 , Isabelle Ravaux 1 , Christelle Tomei 1 , Carole Eldin 1,3 , Hervé Tissot-Dupont 1 , Stéphane Honoré 4,5 , Andreas Stein 1,2 , Alexis Jacquier 8 , Jean-Claude Deharo 9 , Eric Chabrière 1,2 , Anthony Levasseur 1,2 , Florence Fenollar 1,3 , Jean-Marc Rolain 1,2 , Yolande Obadia 1 , Philippe Brouqui 1,2 , Michel Drancourt 1,2 , Bernard La Scola 1,2 , Philippe Parola 1,3 , Didier Raoult 1,2 * Contributeurs égaux
Affiliations: 1 Infection IHU-Méditerranée, Marseille, France 2 Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, MEPHI, Marseille, France 3 Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, France 4 Aix Marseille Univ., Laboratoire de Pharmacie Clinique, Marseille, France 5 AP-HM, hôpital Timone, service Pharmacie, Marseille, France 6 Centre d'Epidémiologie et de Santé Publique des Armées (CESPA), Marseille, France 7 AP-HM, Marseille, France 8 Département de radiologie et d'imagerie cardiovasculaire, Aix-Marseille Univ., UMR 7339, CNRS, CRMBM-CEMEREM (Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale- Centre d'Exploration Métaboliques par Résonance Magnétique), Marseille, France 9 AP-HM, Aix Marseille Univ., Hôpital Timone, Cardiologie, Rythmologie, Marseille, France
Auteur correspondant: Didier Raoult, IHU - Infection Méditerranée, 19-21 boulevard Jean Moulin, 13005 Marseille, France. Tél .: +33 413 732 401, Fax: +33 413 732 402; email: didier.raoult@gmail.com
Mots clés: SARS-CoV-2; COVID19; l'hydroxychloroquine; l'azithromycine; éthique;
Le serment d'Hippocrate
Nombre de mots: résumé, 200; texte, 3 757; Figure: 1; Tableaux : 4 ; Références: 39 ; Annexes supplémentaires: Figures: 2, Tableaux: 4
ABSTRAIT
CONTEXTE: L'hydroxychloroquine (HCQ) et l'azithromycine (AZ) sont des médicaments prometteurs contre COVID-19.
Méthodes: Nous avons mené une étude observationnelle non comparative non contrôlée dans une cohorte de 1061 patients infectés non publiés traités par l'association HCQ + AZ pendant au moins trois journées. Les critères d'évaluation étaient la mort, l'aggravation et la persistance de l'excrétion virale.
Résultats: De bons résultats cliniques et une guérison virologique ont été obtenus chez 973 patients 10 jours (91,7%). Un portage viral prolongé a été observé chez 47 patients (4,4%) et a été associée à une charge virale plus élevée au diagnostic (p <10 -2 ) mais la culture virale était négative le jour 10. Tous sauf un ont été éliminés par PCR au jour 15. Un mauvais résultat clinique a été observé pour 46 patients (4,3%) et 8 sont décédés (0,75%) (74-95 ans). La mortalité était plus faible que chez les patients traités avec d'autres schémas dans tous les hôpitaux publics de Marseille (p <10 -2 ). Cinq patients sont encore hospitalisés (98,7% des patients guéris jusqu'à présent). De mauvais résultats cliniques étaient associés à des âge (OR 1,11), gravité plus élevée initiale (OR 10,05) et faible concentration sérique de HCQ. Pauvre les résultats cliniques et virologiques ont été associés à l'utilisation d'agents bêta-bloquants sélectifs et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (P <0,05). Aucune toxicité cardiaque n'a été observée.
CONCLUSION: La combinaison précoce HCQ + AZ est un traitement sûr et efficace pour les COVID- 19.
TEXTE
1. Introduction
COVID-19 est une infection épidémique émergente qui s'est propagée dans le monde depuis janvier 2020 [1]. Cette épidémie remet en cause la gestion thérapeutique. Au cours des 30 dernières années, les médecins spécialisés dans les maladies infectieuses ont été utilisés pour recourir à des centres multicentriques, randomisés, des études contrôlées en double aveugle pour établir des lignes directrices dans le contexte de la médecine et influencer la politique et la pratique des soins de santé [2,3]. Cependant, au cours de histoire, la plupart des maladies infectieuses ont été traitées avec une seule option sans bras de commande [4,5]. L'épidémie d'Ebola en Afrique de l'Ouest (2013-2016) a illustré la controverse entre les soutiens des essais contrôlés randomisés (ECR) [6,7] et les partisans de l'observation versus études historiques [8]. Certains soutiennent que les résultats ne seraient pas interprétables si le l'essai n'a pas été randomisé et contrôlé; d'autres soulignant la proposition contraire à l'éthique d'un placebo dans une maladie bien connue pour son pronostic sévère [6–9]. En effet, la préoccupation a été débattue lors de la à l'époque d'Ebola, mais dans les pays développés, tous les médicaments susceptibles d'être efficaces ont été utilisés [10] tandis que les Africains ont été invités à participer à des études randomisées, dont la moitié recevant placebos pour une maladie où la mortalité est survenue dans environ 30% des cas. La question de l'éthique a été utilisé des deux côtés, certains plaidant pour leur devoir de traiter et les autres pour la perception nécessité de tester [11]!
La même question se pose actuellement pour COVID-19 et, plus généralement, la question de mise en œuvre thérapeutique dans les maladies infectieuses émergentes aiguës graves sans traitement, d'autant plus qu'il existe de sérieux doutes sur la supériorité des essais sur les comparaisons historiques, en général [2,3]. En conséquence, plusieurs tests en Chine étaient des essais sur une seule branche utilisant de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine (HCQ) [12,13]. Compte tenu du propagation de la flambée actuelle, nous avons récemment proposé, dès que les résultats in vitro étaient disponibles [14], pour utiliser HCQ qui était également considéré comme efficace dans les résultats préliminaires de études cliniques [12]. Nous avons associé HCQ dans les cas graves à l'azithromycine (AZ) [15] qui est recommandé chez les enfants infections respiratoires, y compris celles d'origine virale [16]. Par la suite, AZ ayant donné un effet significatif dans cette première étude malgré le faible nombre de cas [15], nous avons traité 80 patients en utilisant une combinaison de HCQ + AZ avec une bonne résultats virologiques [17]. De plus, dans une récente enquête, la plupart des médecins interrogés considéré que HCQ et AZ sont les deux traitements les plus efficaces parmi les thérapies disponibles pour COVID-19 [18]. Enfin, l'effet d'inhibition des deux molécules et de leur combinaison a été démontré contre le SRAS-CoV-2, in vitro [19,20]. Ici, nous rapportons une étude de cohorte comprenant 1061 nouveaux patients atteints de COVID-19, traités pendant au moins 3 jours avec HCQ + AZ à partir du moment de diagnostic et neuf jours au moins de suivi. Critères d'évaluation: décès, clinique aggravation et persistance de l'excrétion virale.
2. Matériaux et méthodes
2.1. Patients et conception de l'étude (figure 1)
L'étude a été réalisée à Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), Le sud de la France à l'Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection (https://www.mediterranee-infection.com/). Nous avons mis en place une PCR massive précoce sans restriction dépistage des patients suspects de COVID-19 et des contacts asymptomatiques d'un Cas. L'étude a été menée sur des patients inclus du 3 Mars rd au 31 Mars st . Personnes avec l'ARN SARS-CoV-2 documenté par PCR à partir d'un échantillon nasopharyngé, comme indiqué [21], ont été proposés un traitement précoce HCQ + AZ, en tant que soins standard, sur une base ambulatoire avec l'initiation du traitement à notre hôpital de jour ou en tant que patients hospitalisés au besoin. Les patients étaient également renvoyé à l'IHU à partir d'autres structures. Les patients avec au moins trois jours de traitement et neuf jours de suivi sont décrits dans cette étude. Démographie, maladies chroniques et les traitements de fond ont été documentés. Les patients décrits dans les études précédentes [15,17] n'ont pas été inclus dans le présent travail. Les patients hospitalisés sortis avant le jour 10 ont été suivis en ambulatoire. Le 18 Avril e , a fait une nouvelle sélection à mettre à jour des cas mortels et cas taux de mortalité.
2.2. Classification et suivi clinique et radiologique
Les détails sont disponibles à partir de nos études précédentes [15,17]. En bref, les patients ont été regroupés selon la présentation clinique à l'admission (infections des voies respiratoires supérieures ou inférieures des infections des voies respiratoires) et la gravité a été évaluée en utilisant le système national score d'avertissement (NOUVELLES) pour les patients COVID-19 à l'admission et pendant le suivi [22]. nous défini trois catégories de risque de détérioration clinique: score faible (NOUVELLES 0-4), score moyen (NEWS 5-6), et score élevé (NEWS≥7). Le temps entre l'apparition des symptômes et le traitement a été documenté. Les patients ont subi une faible dose thoracique non améliorée calculée tomographie (LDCT). Besoin d'oxygénothérapie, transfert en unité de soins intensifs (USI), le décès et la durée globale du séjour à l'hôpital (pour les patients hospitalisés) ont été documentés. Virologique le suivi comprenait ≥ 1 test (s) effectués les jours 2, 6 et 10.
2.3. Traitement et résultats de COVID-19 Les patients sans contre-indications [15,17] ont proposé une combinaison de 200 mg de sulfate de HCQ par voie orale, tid pendant dix jours combiné avec AZ (500 mg jour 1 suivi de 250 mg par jour pour les quatre prochains jours). Aucun enfant, femme enceinte ou patiente présentant un déficit en G6PD n'a été inclus. Le bilan de pré-thérapie systématique comprenait un ionogramme et un électrocardiogramme avec mesure QT corrigée (formule de Bazett). Un protocole d'inclusion spécifique et un suivi le risque de torsade de pointes a été conçu (matériel supplémentaire). Hydroxychloroquine le dosage a été effectué comme décrit précédemment [17,23] et une concentration> 0,1 µg / mL a été considéré dans la gamme thérapeutique [24]. Antibiotiques à large spectre (ceftriaxone ou ertapénème) ont été ajoutés pour les patients atteints de pneumonie et le score NEWS ≥ 5. Symptomatique des traitements, notamment de l'oxygène, ont été ajoutés au besoin.
Les principaux critères de jugement étaient i) une évolution clinique agressive nécessitant une oxygénothérapie, un transfert à l'USI ou la mort après au moins trois jours de traitement, et une hospitalisation prolongée (10 jours ou plus), et ii) la contagiosité telle qu'évaluée par PCR et culture.
2.4. Enquêtes supplémentaires sur les patients en échec thérapeutique Les patients présentant des échecs cliniques ou virologiques ont été caractérisés avec précision et une un suivi clinique et viral a été effectué au fil du temps. Nous avons défini un groupe avec une mauvaise clinique résultat (PClinO) défini par le décès ou le transfert aux soins intensifs ou l'hospitalisation pendant 10 jours ou plus et un groupe avec un mauvais résultat virologique (PVirO) défini par l'excrétion virale persistance au jour 10. Enfin, les individus n'appartenant ni au groupe PClinO ni aux Le groupe PVirO a été attribué à un groupe avec un bon résultat (GO). Facteurs associés à l'échec clinique a été identifié en comparant le PClinO au groupe GO et les facteurs associés à l'échec virologique ont été identifiés en comparant le groupe PVirO au GO groupe. Nous avons effectué des tests supplémentaires sur des patients ayant une évolution atypique, y compris le SRAS tardif. Cultures de CoV-2 sur des cellules Vero E6, comme décrit précédemment [25], et détection à large spectre d'autres virus par PCR multiplexe [21] dans des échantillons respiratoires. De plus, l'ADNc était inversé transcrite directement à partir d'échantillons d'ARN rhinopharyngés viraux SARS-CoV-2 totaux après les recommandations du fabricant. Les ADNc ont été purifiés en utilisant Agencourt AMPure perles (Beckman Coulter, Villepinte, France). L'ADN génomique a été extrait en utilisant le EZ1 biorobot avec le kit de tissus ADN EZ1 (Qiagen, Hilden, Allemagne) puis séquencé sur un Séquenceur MiSeq (Illumina Inc, San Diego, CA, USA) avec l'échantillon Nextera Mate-Pair kits de préparation et Nextera XT Paired End (Illumina Inc., San Diego, CA, USA). Le SARS-CoV- 2 génomes ont été téléchargés depuis NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) ou sont disponibles sur EMBL-EBI dans le cadre du BioProject: PRJEB37693. Une reconstruction phylogénétique a été réalisée en utilisant NEXSTRAIN (https://nextstrain.org/) et GISAID (Global Initiative; https://www.gisaid.org/) [26].
2.5. Comparaison de la mortalité liée à COVID-19 avec d'autres centres
Les informations sur la mortalité globale des patients COVID-19 dans l'AP-HM ont été obtenues du Département des statistiques de notre institution du 7 Mars e (premier décès d'un patient avec COVID-19 dans l'AP-HM) jusqu'au 6 avril. Nous avons exclu 2 patients morts signalés dans notre premier série [17]. Nous avons comparé les patients décédés avec au moins trois jours de traitement HCQ + AZ à autres. L'âge et le sexe de ces patients ont été collectés. Données des Bouches-du- Département du Rhône (Marseille étant la plus grande ville), département du Rhône (Lyon étant la plus grande ville) et la France dans son ensemble ont été obtenues auprès de Santé Publique France [27]. Les données démographiques ont été obtenues auprès de l'Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques [28]. Les données internationales ont été obtenues auprès du Center for Systems Science and Ingénierie à l'Université Johns Hopkins, États-Unis [29].
2.6. Méthodes statistiques
Les variables continues et catégorielles ont été présentées comme moyenne (std), médiane, min-max et n (%), respectivement. Nous avons utilisé le test t de Student, le test U de Mann-Whitney, le test du chi carré ou Test exact de Fisher pour comparer les différences entre les trois groupes (GO, PVirO et PClinO) le cas échéant. Le groupe GO a été choisi comme groupe de référence pour les tests statistiques (PVirO vs GO et PClinO vs GO respectivement). Pour explorer les facteurs de risque associés à la Groupes PVirO et PClinO, nous avons également effectué des analyses multivariées en utilisant la régression logistique des modèles. Toutes les variables significatives à p <10 -2 dans les analyses univariées ont été introduites dans le modèle multivarié initial. Une approche par étapes a ensuite été utilisée pour évaluer l’itération variables et pour contrôler les facteurs de confusion potentiels (les deux valeurs du niveau de séjour était fixé à 0,05.) Un alpha bilatéral de moins de 0,05 a été considéré statistiquement important. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel statistique SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord).
2.7. Déclaration éthique
Il s'agit d'une étude rétrospective sur une cohorte de patients recevant un traitement standard après un protocole de recherche préalablement enregistré (ANSM: 2020-000890-25, CPP Ile de France: 10 20.02.28.99113, registre des essais cliniques de l'UE: 2020 207 -000890-25; Cette étude est référencé dans [15]). L'utilisation d'hydroxychloroquine est désormais autorisée par les autorités françaises gouvernement pour traiter COVID 19 patients hospitalisés (comme il a été approuvé par la FDA dans le USA et de nombreux pays). L'ajout d'un antibiotique (ici l'azithromycine) régulièrement utilisé pour traiter l'infection respiratoire est également inclus dans la gestion thérapeutique standard de les patients. Tous les patients ont de toute façon été informés du traitement qu'ils ont reçu. Là il n'y a pas de consentement formel à signer dans notre établissement par les patients, pour nous permettre de réaliser l'anonymat études rétrospectives observationnelles dans le cadre de la prise en charge thérapeutique standard des les patients. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Institut universitaire hospitalier Infection Méditerranée (N °: 2020-13). L'étude a été réalisée selon le bon pratiques cliniques recommandées par la Déclaration d'Helsinki et ses amendements.
3. Résultats
3.1. Les participants
Pendant la période d'étude (3 mars au 9 avril 2020), le laboratoire de l'IHU Méditerranée L'infection a testé 59 655 échantillons pour l'infection au COVID-19, dont 38 617 individus et 5169 qui se sont révélés positifs, dont 3165 étaient gérés à l'IHU (figure 1). Parmi 1411 patients éligibles avec les données disponibles, 350 ont été exclus (tableau supplémentaire S1). Pour le la présente enquête, un total de 1 061 patients ont été traités au moins 3 jours avec la combinaison de HCQ + AZ à IHU, dont 492 hommes (46,4%). L'âge moyen était de 43,6 ans (standard déviation (sd), 15,6 ans). Conditions et symptômes sous-jacents déclarés par les patients (91,7%) sont décrits dans le tableau 1. La majorité (95,0%) des patients avaient un score NEWS faible. Le délai entre l'apparition des symptômes et le premier jour de traitement (jour 0) était de 6,4 jours (sd, 3,8 jours). Un total de 469 patients (65,7%) ont eu un TDM TDM compatible avec pneumonie dont 20,5% et 2,2% avec un score moyen et sévère, respectivement. le la charge virale moyenne obtenue par PCR sur un écouvillon nasopharyngé au jour 0 était de 26,6 Ct avec 5,0 sd.
L'isolement réussi du virus en culture cellulaire a été obtenu auprès de 204 patients échantillonnés au jour 0. Un total de 973 patients (91,7%) ont eu de bons résultats cliniques (GO). Parmi 263 patients testés au jour 2, le HCQ était faible (<0,1 µg / ml) chez 30 patients, dont 3 chez lesquels il n'était pas détectable.
3.2. Mauvais résultats cliniques Quarante-six patients (4,3%) ont été classés dans le groupe PClinO dont 10 patients transféré en unité de soins intensifs, 8 patients sont décédés (mise à jour Avril 18 e ), et 31 patients qui ont été hospitalisé pendant 10 jours ou plus. Leur âge médian (69,0 ans; 31-95 ans) était significativement supérieur à celui des patients inclus dans le groupe GO (42,0 ans; 14-86, p <0,001) (Tableau 1). Le sex-ratio (H / F) était de 1. Par rapport aux patients du groupe GO, du groupe PClinO les patients étaient significativement plus susceptibles de signaler une hypertension (50%), un diabète (19,6%), les maladies coronariennes (19,6%) et le cancer (15,2%) (p <0,001). De plus, ils étaient plus susceptibles de recevoir des bêtabloquants, des dérivés de la dihydropyridine, de l'angiotensine II bloqueurs des récepteurs et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p <0,001). Le temps entre le début de symptômes et le début du traitement était plus court et leur score NEWS était moins probablement faible que chez les patients du groupe GO (tableau 1). Cependant, lors d'une analyse multivariée, seulement âge avancé (OR = 1,11: 1,07-1,15), agents bêta-bloquants sélectifs (OR = 4,16: 1,19 - 14,55), bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (OR = 18,40: 6,28-53,90) et élevé et moyen Les scores NEWS (OR = 10.05: 3.16-32.02) étaient significativement associés au mauvais résultat (Tableau 2). Un score tomodensitométrique à faible dose a révélé une pneumonie chez 35 patients du groupe PClinO (90%). Fait intéressant, la dose moyenne de HCQ au jour 2 (0,20 µg / ml (0,17)) était significativement inférieure à dans le groupe GO (Tableau 1) avec 12/37 cas testés avec une dose inférieure à 0,100 µg / mL, et 3 sans HCQ détectable. Concernant spécifiquement les 8 patients décédés après avoir reçu HCQ + AZ ≥ 3 jours, leur âge médian était de 79 ans (74-95 ans) (tableau supplémentaire S2). Six patients (75%) ont signalé une hypertension et un cancer actif. La gravité à l'admission a été observée avec un score NEWS allant de 5 à 11 (moyenne 7,75) et une tomodensitométrie à faible dose réalisée sur 4 les patients ont révélé une pneumonie intermédiaire à sévère. Enfin, la dose moyenne de HCQ au jour 2 était de 0,162 incluant un patient avec un taux sanguin inférieur à 0,10 µg / mL. Au 18 ème d'avril 2020, 33 des 46 patients du groupe PClinO sont maintenant guéris. En conséquence, 1048 (98,7%) les patients inclus sont guéris jusqu'à présent.
3.3. Taux comparatifs de létalité (CFR) Au cours de l'enquête, un total de 63/1968 patients COVID-19 (3,2%) sont décédés à AP-HM. Dans ce travail, 8 des 1061 patients qui avaient reçu au moins 3 jours de HCQ + AZ sont décédés (CFR = 0,75%). Un patient de plus de la série de 80 patients publiée précédemment est également décédé depuis le publication (décès totaux, 2/80), et 6 autres patients (5,6%) sont décédés sur 107 patients traités avec le même schéma thérapeutique à AP-HM en dehors de IHU. Au total, 16/1248 (1,3%) patients décédé après avoir reçu au moins 3 jours de schéma HCQ + AZ. À l'IHU et dans d'autres unités de AP-HM, 13/468 (2,8%) et 34/252 (13,5%) patients, respectivement, sont décédés après avoir reçu un autre régime (tableau 3). Au total, 47/720 patients (6,5%) sont décédés parmi ceux qui ne recevoir au moins 3 jours de schéma HCQ + AZ. À l'IHU (valeur p = 0,0017), à AP-HM à part de l'IHU (valeur p = 0,030) et pour AP-HM entier (valeur p <1,10 -7 ), CFR était significativement plus faible chez les patients ayant reçu au moins 3 jours de schéma HCQ + AZ par rapport à ceux qui ont reçu un autre régime (test Chi-2). Nous avons également comparé la mortalité par million d'habitants par COVID-19 en 2020, entre Marseille (59,1, le 6 Avril ème ), la principale ville des Bouches-du département du Rhône (59,5) dans le sud de la France, et le département du Rhône (124,2), qui a une taille similaire, population et nombre de patients hospitalisés, en perspective avec le reste du monde, y compris le plus haut niveau en Espagne le 6 Avril e 2020 (278,1) (tableau supplémentaire S3).
3.4. Clairance virale
Quarante-sept patients, dont 5 qui étaient également PClinO, présentaient une persistance nasale portage viral à la fin du traitement. Leur sex-ratio (H / F) et leur âge moyen étaient de 0,68 et 47,9 +/- 17,5 ans, respectivement. Sur les 21 patients PVirO pour lesquels des échantillons ont été disponibles après le jour 10, 20 avaient une charge virale négative au jour 15 après le début du traitement (95,2%). De plus, les onze patients pour lesquels une culture quotidienne a été tentée étaient négatifs au jour 10. Par rapport aux patients du groupe GO dans cette étude, les patients du groupe PVirO présentaient une charge virale significativement plus élevée ( p <10 -2 ) au moment du diagnostic, étaient moins susceptibles d'avoir un score, et ils ont été traités plus tôt (tableau 1). Cependant, dans l'analyse multivariée, seul un la charge virale est restée significativement associée à un mauvais résultat virologique. Dans deux des huit PVirO testés, mais chez aucun des 112 patients GO (p = 0,0007, test exact de Fisher), un une infection concomitante à Bocavirus a été détectée par PCR. Si cette co-infection a joué un rôle dans la persistance virale est encore inconnue. Génomique comparative entre isolats viraux de 3 patients ne répondant pas au traitement (PVirO et PClinO), un patient PClinO, un PVirO patient et 10 patients répondant au traitement ainsi que 56 souches de SRAS-COV-2 de divers les origines géographiques n'ont identifié aucune variante virale spécifique liée à la résistance au traitement (Figure supplémentaire 1).
4. Discussion
Dans ce travail qui n'est pas un ECR mais relate l'expérience réelle des médecins traiter les patients dans le contexte d'une pandémie émergente, nous rapportons l'évolution de 1061 Patients COVID-19 traités avec une combinaison HCQ + AZ dès le diagnostic. le le spectre de gravité du COVID-19 va des symptômes légers à une détresse respiratoire sévère [1]. Afin d'évaluer l'efficacité du traitement, nous avons évalué les patients qui ont reçu au moins trois jours de traitement et huit jours de suivi. La majorité des patients de notre travail avaient maladie relativement bénigne à l'admission. Dans ces conditions, le traitement évite une aggravation de la maladie, car seulement 10 patients (0,9%) ont été transférés dans l'unité de soins intensifs, mais évite la mort, puisque seulement huit (0,75%) patients sont décédés (taux de létalité Updated 18 Avril e , 2020). Elle a également altéré l'excrétion virale persistante. La mortalité chez les patients traités par HCQ + AZ pour au moins trois jours dans les autres départements AP-HM était de 5,6%. En revanche, la mortalité des AP- Les patients HM en dehors de l'IHU qui n'ont pas reçu un tel traitement étaient significativement plus élevés (13,5%). Aussi, dans les Bouches-du-Rhône où des tests de masse SARS-CoV-2 ont été réalisées (environ 2,5% de la population marseillaise a été testée à l'IHU, données non publiées) et Un traitement HCQ + AZ était fréquemment prescrit, la mortalité chez les COVID-19 hospitalisés patients était deux fois plus faible que dans le Rhône (région lyonnaise) où cette stratégie était peu développé (tableau supplémentaire S3). Les deux départements ont à peu près même population et se trouvent au même stade de l’épidémie. Ces données suggèrent fortement que la combinaison de HCQ + AZ, lorsqu'elle est prescrite assez tôt après le début des symptômes, pendant au moins trois jours conduit à un résultat plus favorable de COVID-19. Concernant viral perte de persistance, nous avons observé qu'elle était de 4,4% au jour 10 chez les patients traités, ce qui est extrêmement faible par rapport aux études chinoises, dont la plus importante a montré que les virus perdre en moyenne 20 jours avec des extrêmes allant jusqu'à 38 jours [1]. Nous pensons que HCQ + AZ le traitement est efficace pour raccourcir la durée de l'excrétion de virus qui peut jouer un rôle dans la transmission de la maladie. Étonnamment, le groupe PVirO a apparemment été diagnostiqué et traités plus tôt et avaient une charge virale plus élevée par rapport au groupe GO, mais nous n'avons pas trouvé toute spécificité dans les génomes des virus de ce groupe.
En effet, nous avons été surpris de constater dans le groupe PClinO que les taux sanguins de HCQ étaient inférieure à la cible thérapeutique dans 32,4% des cas, y compris deux patients sans médicament dans le du sang. Cela n'est pas expliqué jusqu'à présent. Nous recommandons donc un contrôle étroit du sang HCQ être effectuée chez les patients traités afin que la posologie du médicament puisse être adaptée en conséquence. Comme déjà décrit par d'autres [1,30], nous confirmons que les patients COVID-19 PClinO sont beaucoup plus susceptibles d'être des patients âgés. De plus, lorsque COVID-19 les patients ont été traités tardivement et présentent déjà des signes cliniques ou radiologiques de pneumonie, le pronostic était moins bon mais les génomes de virus associés à PClinO étaient apparemment pas différent de ceux des autres patients (figure supplémentaire 1). Multivariée analyse a montré que les bêtabloquants sélectifs et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II étaient facteurs indépendants associés à de mauvais résultats cliniques et virologiques (p <0,05). Néanmoins, la mortalité liée à COVID-19 observée dans AP-HM n'a pas diffèrent considérablement de ceux liés au virus de la grippe et au virus respiratoire syncytial (RSV) infections. De plus, l'âge des patients décédant du SRAS-Cov-2, du virus de la grippe ou du VRS l'infection était dans la même fourchette (tableau supplémentaire S4). Pour anticiper les critiques potentielles concernant le niveau de preuve concernant efficacité du traitement HCQ + AZ contre COVID-19, nous avons rassemblé les données disponibles généralement utilisé lors de l'évaluation de l'efficacité de tout traitement (tableau 4). Sur la base de ces données, nous pensons que la recommandation actuelle de prescrire un traitement HCQ + AZ à COVID-19 les patients doivent être de grade B. Dans le contexte actuel de recherche frénétique de COVID- 19 traitements, nous considérons nécessaire de mettre en évidence la cohérence entre les données in vitro expérimentation montrant une activité de HCQ et AZ contre le SRAS-CoV-2, y compris un effet synergique [19] et les résultats des ECR préliminaires menés en Chine montrant une amélioration clinique et radiologique significative des patients COVID-19 sous HCQ par rapport aux témoins [31]. Sur la base de notre étude préliminaire montrant un différence entre aucun traitement, traitement HCQ et traitement combiné HCQ + AZ en termes de la charge virale du SRAS-CoV-2 au jour 6 après le traitement, nous pensons que l'AZ renforce l'effet de HCQ [15]. HCQ en tant que traitement COVID-19 est prescrit dans un nombre croissant de pays [18]. Il y a une coïncidence en Italie entre la décision de conduire le SARS-CoV-2 de masse tester et prescrire un traitement HCQ + AZ aux patients COVID-19 par des médecins italiens et la récente diminution rapide du nombre de cas de COVID-19 et de la mortalité associée (Figure supplémentaire 2).
En conclusion, sur la base de nos études et de ces observations en Europe, il apparaît raisonnable de suivre les recommandations faites dans les pays asiatiques pour le contrôle des COVID 19, notamment en Corée et en Chine qui consistent à tester précocement le plus de patients possible et les traiter avec des médicaments disponibles où cette stratégie a produit de bien meilleurs résultats que dans les pays où aucune politique active n'a été mise en œuvre en dehors du confinement. En Chine, les médicaments recommandés étaient principalement le HCQ mais également l'α-interféron, le lopinavir, le ritonavir et l'umifénovir [32], en Corée, les médicaments recommandés étaient le lopinavir / ritonavir et la chloroquine [33]. Nous considérons qu'une stratégie consistant à ne pas tester les patients et à ne pas les traiter est immoral. Dans le contexte d'une pandémie de virus respiratoire mortel, nous pensons que la détection et le traitement doivent être généralisés en médecine ambulatoire, c'est-à-dire chez les personnes douces avant l'apparition de signes de gravité. Enfin, il est nécessaire de rechercher quels médicaments peuvent faire face rapidement avec une épidémie à grande échelle parmi les médicaments déjà existants. Les commentaires qui ont surgi suite à notre première publication [34,35], déclarant que plutôt que de traiter systématiquement les patients sur la base de nos résultats préliminaires, il serait plus rationnel d’attendre les résultats de en double aveugle, l'ECR de médicaments non approuvés nous semble immoral et en contradiction avec Serment d'Hippocrate qui stipule qu'un médecin doit faire autant que possible pour traiter les patients selon les connaissances disponibles dans le domaine.
Financement
Ce travail a été soutenu par le gouvernement français dans le cadre des «Investissements Future »géré par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR), Méditerranée- Infection 10-IAHU-03, et a également été soutenu par la Région Provence-Alpes-Côte d'Azur et Financement européen FEDER PRIMMI (Fonds Européen de Développement Régional - Plateformes de Recherche et d'Innovation Mutualisées Méditerranée Infection). Déclaration d'intérêts concurrents Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. Les sources de financement n'ont joué aucun rôle dans la conception et réalisation de l'étude; collecte, gestion, analyse et interprétation des données; et préparation, révision ou approbation du manuscrit.
Les contributions de l'auteur Conception et conception de l'étude: DR. Expériences conçues et / ou réalisées: MM, JCL, PC, PEF, VEV, SH, FC, AGG, YR, EC, AL, AJ, JCD, FF, JMR, YO, MD, BLS, PB, PP. Prendre soin des patients et des données d'enregistrement des patients: MM, JCL, PP, SA, MM, MH, BD, CA, NC, CZ, PS, CD, IR, CT, CE, HTD, AS, PB. Données analysées et interprétées: MM, JCL, PG, PC, PEF, SH, YO, JMR, PB, MD, BLS, PP, DR. A écrit le manuscrit: MM, JCL, PG, PC, PEF, PP, DR. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Remerciements
Nous remercions Marion Bechet, Pascal Chanez, Véronique Filosa, Marc Gainier, Marion Gouitaa, Marie-Thérèse Jimeno, Cléa Melenotte, Matthieu Bardou, Marc Léone, Jean- Robert Harlé, Véronique Veit, tous les étudiants en médecine d'Aix Marseille Université, toutes les infirmières, personnel de laboratoire, personnel administratif, technique et de sécurité d'Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille et IHU Méditerranée Infection , tous médecins volontaires, et le Bataillon des Marins Pompiers de Marseille pour leur aide.
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Pauvre virologique résultat a Bon résultat Pauvre clinique résultat a, b Total n (%) n (%) n (%) n (%) Taille de groupe 47 (4,4%) 973 (91,7%) 46 (4,3%) 1061 (100%) Années d'âge) Moyenne (SD) 47,9 (17,5) 42,4 (14,7) 69,2 (14,0) 43,6 (15,6) Médiane [Min-Max] 48,0 [18,0-89,0] * 42,0 [14,0-86,0] 69,0 [31,0-95,0] *** 43,0 [14,0-95,0] Masculin 19 (40,4%) 450 (46,3%) 23 (50%) 492 (46,4) Affection (s) chronique (s) et traitement (s) Conditions chroniques Cancer 0 (0,0%) 21 (2,2%) 7 (15,2%) *** 28 (2,6%) Diabète 3 (6,4%) 66 (6,8%) 9 (19,6%) *** 78 (7,4%) Maladie de l'artère coronaire 2 (4,3%) 36 (3,7%) 9 (19,6%) *** 46 (4,3%) Hypertension 8 (17%) 120 (12,3%) 23 (50,0%) *** 149 (14%) Maladies respiratoires chroniques 8 (17%) 96 (9,9%) 8 (17,4%) 111 (10,5%) Obésité 1 (2,1%) 57 (5,9%) 4 (8,7%) 62 (5,8%) Comédie (s) Biguanides (metformine) 1 (2,1%) 15 (1,5%) 4 (8,7%) ** 20 (1,9%) Agents de blocage bêta sélectif 6 (12,8%) ** 22 (2,3%) 9 (19,6%) *** 34 (3,2%) Dérivés de dihydropyridine 3 (6,4%) 23 (2,4%) 8 (17,4%) *** 34 (3,2%) Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II 6 (12,8%) ** 22 (2,3%) 14 (30,4%) *** 40 (3,8%) Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase 4 (8,5%) 28 (2,9%) 7 (15,2%) *** 38 (3,6%) Diurétiques 2 (4,3%) 28 (2,9%) 5 (10,9%) * 35 (3,3%) Temps entre l'apparition des symptômes et le premier jour du début du traitement (jours) c Moyenne (SD) 4,3 (2,5) 6,5 (3,9) 5,9 (4,0) 6,4 (3,8) Médiane [Min-Max] 4,0 [0,0-9,0] *** 6,0 [0,0-27,0] 5,0 [0,0-16,0] *** 6,0 [0,0-27,0] Classification clinique (score NEWS) 0-4 (faible) 43 (91,5%) * 948 (97,4%) 19 (41,3%) *** 1008 (95,0%) 5-6 (moyen) 2 (4,3%) 14 (1,4%) 10 (21,7%) 25 (2,4%) ≥ 7 (élevé) 2 (4,3%) 11 (1,1%) 17 (37,0%) 28 (2,6%) Scanner pulmonaire à faible dose dans les 72 heures suivant l'admission d Ordinaire 11/37 (29,7%) 231/642 (36,0%) 4/39 (10,3%) *** 245/714 (34,3%) Limité 23/37 (62,2%) 277/642 (43,2%) 10/39 (25,6%) 307/714 (43,0%) Moyen 3/37 (8,1%) 123/642 (19,2%) 20/39 (51,3%) 146/714 (20,5%) Sévère 0/37 (0,0%) 11/642 (1,7%) 5/39 (12,8%) 16/714 (2,2%) Charge virale à l'inclusion (Ct - nasal) e Moyenne (SD) 23,4 (5,1) 26,8 (4,9) 25,6 (4,8) 26,6 (5,0) Médiane [Min-Max] 22,1 [14,8-34,0] *** 27,3 [12,8-34,0] 25,8 [15,0-33,2] 27,0 [12,8-34,0] Niveaux d'hydroxychloroquine au jour 2 (µg / mL) f Moyenne (SD) 0,25 (0,17) 0,26 (0,16) 0,20 (0,17) 0,25 (0,16) Médiane [Min-Max] 0,19 [0,07-0,70] 0,22 [0,00-1,01] 0,15 [0,00-0,75] ** 0,21 [0,00-1,01] Nombre ≤ 0,1 µg / ml 4/24 (16,7%) 15/206 (7,3%) 12/37 (32,4%) *** 30/263 (11,4%) Mauvais résultats virologiques (PVirO): persistance de l'excrétion virale au jour 10; Mauvais résultats cliniques (PClinO): décès ou transfert vers unité de soins intensifs (USI) ou hospitalisation pendant 10 jours ou plus; Bon résultat: individus n'appartenant ni au groupe PClinO ni le groupe PVirO. SD: écart type. a Cinq patients appartenaient aux résultats PVirO et PClinO, donc la somme des fréquences peut dépasser 1061. b Dont 8 décès. c Données disponibles pour 928 patients (56 patients n'ayant déclaré aucun symptôme avant le traitement) début ont été exclus et 77 avec des données manquantes), d pour 714 patients, e pour 992 patients et f pour 263 patients. Sur CT pulmonaire à faible dose- scanner, les patients ont été classés comme sans implication (absence d'atteinte pulmonaire (opacités du verre dépoli, consolidation ou pavage fou) modèle); implication minimale (opacités subtiles du verre dépoli); participation intermédiaire (moins de 50% de la participation du segment plus de 5 segments) et une implication sévère (implication de plus de 5 segments). Le dénominateur a été mentionné lorsque le résultat n'était pas disponible pour tous les patients. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 (test exact de Fisher, test t de Student, Wilcoxon-Mann-Whitney où approprié; groupe de référence est un bon résultat). Page 24 24 Tableau 2. Régressions logistiques multivariées des variables trouvées statistiquement différentes dans l'analyse univariée PViroO (contre GO) PClinO (contre GO) OU [IC 95%] p OU [IC 95%] p Années d'âge ) 1,02 [1,00; 1,04] 0,042 1,11 [1,07; 1,15] <0,0001 Comédie (s) Agents de blocage bêta sélectif 4,57 [1,54; 13,60] 0,006 4,16 [1,19; 14,55] 0,026 Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), nature 3,96 [1,34; 11,68] 0,013 18.40 [6.28; 53.90] <0,0001 NEWS score 0-4 (faible) 1.0 (réf) 1.0 (réf) 5-6 (moyen) NS 9,48 [3,25; 27,66] 0,043 ≥ 7 (élevé) 10.05 [3.16; 32.02] 0,040 Charge virale à l'inclusion (Ct, échantillon nasopharyngé) a 0,86 [0,81; 0,92] <0,0001 NS NS: non statistiquement significatif (p> 0,05) après sélection par étapes. a Les valeurs manquantes (n = 69) ont été imputées sur la base de la valeur moyenne (moyenne = 26,6, voir tableau 1). Page 25 25 Tableau 3. Taux de létalité chez 1968 Covid + patients diagnostiqués à l' AP-HM, Marseille en France, avec la Journée 0 traitement entre le 3 Mars rd et le 31 Mars, 2 020 IHU de la première cohorte [15] Nouvelle cohorte IHU AP-HM sauf IHU TOTAL AP-HM Mort (N = 80) CFR Mort (N = 1 529) CFR Mort (N = 359) CFR Mort (N = 1 968) CFR HCQ + AZ ≥ 3 jours 2 80 2,5% 8 1 061 0,8% a 6 107 5,6% c 16 1 248 1,3% e Contre Autre traitement régime* - - 13 468 2,6% b 34 252 13,1% d 47 720 6,3% f * HCQ + AZ <3 jours ou autre schéma thérapeutique. a vs b , valeur p = 0, 0,0017 (test Chi-2); c vs d , valeur p = 0, 0,030 ; e vs f , valeur p <1,10 -7 ; a vs d , valeur p <1,10 -7 ; a vs f , valeur p < 1.10 -7 Page 26 26 Tableau 4. Niveau de preuve de l'efficacité d'une combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine contre COVID-19 Niveau de preuve Type de preuve * Etudes disponibles Ia Revue systématique (avec homogénéité) des ECR - Ib ECR individuel (avec intervalle de confiance étroit) Un essai clinique français non randomisé préliminaire mené auprès de 36 patients COVID-19 a montré une réduction du portage nasopharyngé viral au jour 6 chez les patients traités par hydroxychloroquine à 600 mg par jour pendant 10 jours (N = 20, 70% test négatif), par rapport aux témoins non traités (N = 16, 12,5% test négatif). Dans De plus, sur les vingt patients traités par l'hydroxychloroquine, six ont reçu de l'azithromycine pendant cinq jours. (dans le but de prévenir la surinfection bactérienne) et tous (100%) ont été guéris virologiquement au jour 6, contre 57,1% des 14 patients restants [15] Un ECR chinois mené chez 62 patients COVID-19 a montré une récupération de la température corporelle considérablement raccourcie temps, le temps de rémission de la toux et une plus grande proportion de pneumonie améliorée évaluée par CT scan chez les patients traités avec 400 mg d'hydroxychloroquine par jour pendant cinq jours (N = 31) par rapport aux témoins (N = 31) [31] Un ECR chinois mené chez 30 patients COVID-19 n'a montré aucune différence significative entre les patients traités avec 400 mg d'hydroxychloroquine par jour pendant cinq jours (N = 15) et témoins (N = 15) concernant le pharynx le transport d'ARN viral au jour 7, cependant, les patients ont reçu plusieurs traitements supplémentaires, y compris les antiviraux [36]. Ic Étude tout ou rien - 2a Revue systématique (avec homogénéité) des études de cohorte - 2b Étude de cohorte individuelle (y compris ECR de faible qualité; par exemple, <80% de suivi) Les résultats cliniques ont été rapportés dans un point de presse par le gouvernement chinois révélant que le traitement de plus de 100 patients atteints de phosphate de chloroquine en Chine ont entraîné des améliorations significatives de la pneumonie et des poumons imagerie, avec réduction de la durée de la maladie [12] Une étude d'observation non comparative française non contrôlée menée dans une cohorte de 80 personnes relativement légèrement infectées les patients hospitalisés traités avec une combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine sur une période d'au moins trois jours, tous les patients se sont améliorés cliniquement, sauf un patient de 86 ans décédé et un patient de 74 ans toujours en soins intensifs. Une chute rapide de la charge virale nasopharyngée a été notée, avec 83% de négatifs au 7ème jour et 93% au 8ème jour. Les cultures virales des échantillons respiratoires des patients étaient négatives chez 97,5% des patients au jour 5. Par conséquent, les patients ont pu être libérés rapidement avec une durée moyenne de séjour de cinq jours [17] 2c Recherche sur les «résultats»; études écologiques Trois études ont démontré que le phosphate de chloroquine inhibe le SRAS-CoV-2 [14,37,38] et deux ont ont démontré que le sulfate d'hydroxychloroquine inhibe in vitro le SARS-CoV-2 [37,38] . De plus, une étude a montré que la combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine inhibe le SRAS-CoV-2 sur le SRAS-CoV-2 in vitro [19]. 3c Revue systématique (avec homogénéité) des études cas-témoins - 3b Étude cas-témoins individuelle - 4 Séries de cas (et études de cohorte et cas-témoins de mauvaise qualité) - 5 Opinion d'experts sans appréciation critique explicite, ou basée sur la physiologie, recherche sur banc ou «premiers principes La Commission nationale de la santé de la République populaire de Chine a publié sa recommandation à la mi-février, suggérant de traiter les patients avec 500 mg de phosphate de chloroquine deux fois par jour, pendant un maximum de 10 jours [32]. En Italie, l'Institut national L. Spallanzani pour les maladies infectieuses a publié ses recommandations pour traitement le 17 mars, qui comprenait la fourniture de 400 mg de HCQ par jour ou 500 mg de CQ par jour, en combinaison avec un autre agent antiviral [39]. * https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/
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