Rechercher dans ce blog et pages liées

2019/08/24

Ressuppression


   participez au Forum des discussions !   

Ressuppression en mode supersonique

Par Charles-Edouard!

Appel resté sans réponse, et pour cause...
Entre les essais ICCARRE, ANRS-4D, Quatuor, et le fait que Morlat autorise le 4/7, tu as entre 1000 et 2000 patients 'officiels'. Le témoignage des ICCARRiens est ici, et les autres... nulle part... Pas une pour venir raconter sa participation. Pas une non plus pour venir raconter un échec, d'autant qu'on a pu mettre en évidence le non-suivi de la procédure.
La consigne générale est de ressupprimer en repassant à 7/7, avec la même combo. Ça, c'est avec les toubibs qui 'maitrisent'. Il y en aura toujours bien quelques uns pour faire changer de combo, et les patients y trouvent parfois leur compte. La question du changement ou pas de molécules est au coeur de ce billet.


CV rapprochées: c'est indispensable


J'avais décrit ici avoir échoué à la monoprise hebdomadaire de DTG (150 mg, 1/7). Quelques lecteurs se manifestent en disant: "moi, j'y arrive". Je les crois volontiers. Mais bon... Pour moi, l'usage de DTG/3TC en 3/7 ou 2/7 (gonflé) avait déjà donné quelque alerte et la tentative de Mono-DTG (150 mg, 1/7) était un peu un ultime essai...

Remontée spectaculaire: j'affichais alors ma plus haute CV. A moi tout seul, autant que tous les autres échecs en Mono-DTG réunis! Pas de discution, mais... Crier à la résistance serait un peu trop rapide. Avec un Absolutégravir, il faut s'attendre à une remontée de CV lorsque la dose est insuffisante, un peu comme une insuline trop peu dosée: l'objectif n'est pas atteint, mais sans préjudice.

Soit-dit en passant, autant j'ai une opinion très marquée sur l'inutilité de la mesure d'ADN proviral comme mesure du réservoir (je suis donc un A-Rouziouiste), autant, l'existence, chez moi, d'un réservoir capable de relancer l'infection ne fait aucun doute. C'est l'occasion de tordre le coup à quelques idées préconçues: on ne peut pas préjuger de la hauteur du rebond (vous pensez bien que je ne m'attendais pas à ça!), ni de ce que l'on peut 'sentir' le rebond, comme une sorte de primo-infection ressentie (ma primo, je m'en souviens, merci pour lui...): mieux vaut ne pas trop compter sur la lecture de son corps ou sur la chance. L'analyse est plus utile, on le verra ici-même.

Ce fut la seule et unique fois où je dérogeai à ma règle des CVs rapprochées (retenue imprévue à l'étranger): CV à mois-3 au lieu de mois-2. Là aussi, la leçon est bien retenue. Après, on fait comme on peut... Ma nouvelle séquence, par exemple, est, à regret, mois-1, mois-2, mois-3, mois-6, mais c'est bien pour raison professionnelle. Donc, ici, CV à mois-3, juste après le changement pour Mono-DTG 150 mg, 1/7, aura été une erreur: autant s'en souvenir! (ce n'est peut-être pas Mono-DTG 1/7 qui est en cause, on y reviendra). Avec les années, une certaine fatigue à faire des prises de sang tous les 2 mois avait vu le jour, à force de voir <20 à chaque fois. Mais c'est nécessaire dans la phase initiale de chaque changement.

Noyade ? Reprise ? Et avec quoi ???


Bon... Là tu es face à tes $$$ copies (CD4, ça va encore...) et donc à des dilemmes en tiroir: reprendre ou pas le traitement, avec ou sans DTG. Pour ma part, j'ai tout à fait confiance dans la jachère longue comme méthode de nettoyage des mutants, et n'apporte aucun crédit au soi-disant sur-risque qu'il y a à attendre 350 CD4 comme seuil de reprise (cf essai SALTO, ou cohorte HIV-CAUSAL). La noyade était une option. Bon... La jachère (1 à 2 ans, si on peut) puis La suppression (sans DTG, ce fut long, 18 mois, dans mon cas!), puis la timide reprise ICCARRienne, on en prenait pour 5 ans...

Je choisis donc la reprise. Mais avec quoi ? Pas de test de résistance sous la main. Que faire Avec ou Sans DTG ? Martinez et Lanzafame ressuppriment les échecs à MONO-DTG en conservant DTG. Bart Rijnders, Hocqueloux/Raffi, Katlama, changent leur fusil d'épaule... On va tester si DTG s'est, à toutes fins utiles, comporté comme un Absolutégravir.

Le virus est malin... Nous aussi!...


A la question Fromage ou Dessert, je répond souvent Fromage ET dessert! On va donc élaborer 2 stratégies et les marier.
Stratégie 1: Triumeq
Stratégie 2: NVP/TDF/F-3TC.

Comme la prise concomitante de DTG et NVP induit une disparition totale de DTG, cela ne sert ici à rien. Cela devient donc: stratégie combinée DTG/ABC/3TC et DTG/TDF/F-3TC, soit, en fait, 2 stratégies distinctes, combinées: à savoir

Stratégie 1: DTG BID 2x50 mg (costaud mais inutile si on n'est plus sensible à DTG)
Stratégie 2: ABC/TDF/3TC (faiblard, pas recommandable, mais utile à contrario, ici).

On va être très attentif à la dynamique de décrue. Si la descente est lente, on abandonnera DTG et vite on mettra NVP. On prendra alors bonne note que DTG est devenu inutile. On le regretterait un peu, mais on sait faire le 1/15 sans DTG. Si DTG n'est d'aucune utilité à la rémission dynamique (1/15 et plus), aucun regret. Si la descente est rapide, on ne change pas de main, on conserve DTG dans notre stratégie de rémission, mais plus tout seul...

Admirez le travail...


 Schéma de prise  rythme  durée  résultat 
 DTG/ABC/3TC le matin
DTG/TDF/F-3TC le soir 
 7/7  1 mois  <20 
 DTG/TDF/F-3TC  7/7  1 mois  <20 
 DTG/TDF/F-3TC  5/7  1 mois  <20 
 DTG/TDF/F-3TC  4/7  1 mois  <20 
 DTG/TDF/F-3TC  3/7  1 mois  <20 
 DTG/X/TDF/F-3TC  2/7  1 mois  <20 
 NFC-1  1/7  6 mois  <20 
 NFC-2   1/9 puis 1/10  6 mois  <20  (*)
Et en projet...        (*): dernière balise validée
 NFC-3  1/12  6 mois début: Sept 2019
 NFC-3   1/14  6 mois   


La descente supersonique offre de nouvelles perspectives!


On observe que le virus a du conserver une sensibilité normale à DTG. Pour un virus susceptible, DTG fonctionne aussi bien à 2 mg, 10 mg, 50 mg, en monothérapie d'attaque (essai ING 111521) ce sur quoi la dose de DTG joue, c'est la vitesse de ressupression pas sur la qualité (ou l'objectif) de ressuppression. C'est une erreur de méthodologie que de confondre efficacité et vitesse (évidement, pour une molécule à 1 LOG, ex. AZT ou 3TC, l'absence de vitesse entraine l’inefficacité, mais avec DTG on n'est pas dans ce contexte). Donc avec 100 mg, sur un virus susceptible on devrait avoir une très bonne vitesse de descente: ce fut le cas. 2 x 50 mg, ça vaut la peine à l'initiation, pendant 1 mois, mais c'est intenable: effet dépressif garanti! J'ai supporté, mais l'effet était parfaitement visible, quelle horreur!

Si DTG avait perdu toute son efficacité, ABC/TDF/3-TC nous aurait donné une cinétique plan-plan. Dans le cas intermédiaire, on aurait sauté lors de la descente.

On ne saura jamais pour sûr! Mais DTG reste dans notre boite à outils, ce qui est une excellente chose. On le complétera, pour sûr, mais il y reste. C'est ABC qui est sur la sellette, et disparaitra, ouf...

Le lecteur attentif aura noté qu'on est passé de MEGA-Copies à 1/7 en ... 6 mois! Si avec DTG/ABC/3TC/DTG/TDF/F-3TC, 7/7, on n'avait pas réussi dès le premier mois, alors, on pouvait faire jachère (noyade) puis NVP/TDF/F-3TC 7/7. Comparativement à une stratégie Jachère (1-2 ans)/Tradi-TRI (1 an)/Descente ICCARRE (4 ans), on est gagnant!

La jachère c'est le filet de rattrapage ultime: il faut s'assurer d'avoir du moult, 12 à 24 mois devant soi. Beaucoup de patients commencent trop tôt, certes, mais s'ils commencent alors qu'ils auraient raisonnablement pu sursoir, cela veut aussi dire qu'ils peuvent se permettre une jachère. Au moment où ils prennent la décision, par trop anticipée sous nos tropiques, ils n'en n'ont pas conscience, mais cela vient tout naturellement avec le temps... L'exploration de l'Eclipse a plusieurs filets de rattrapage. D'autant que les CV rapprochées sont facilement accessibles et que DTG-double dose (voire triple) vous abat n'importe qu'elle CV en un rien de temps. La mega dose pour zapper le connard, ça marche, évidemment, ce qui est con c'est de garder le même surdosage une fois l'indétectabilité atteinte. Ça c'est idiot.

Et ... Hop!... En avant pour le 1/15 (à nouveau)


Là, pour ma descente vers 1/15, j'y vais plus lentement, vu que j'ai fait la descente vers 1/7 en mode supersonique.

Dans l'actualité


- Vous lui êtes redevable et il est décédé: Kary Mullis a inventé la PCR, a obtenu le Nobel de chimie (rien que ca...). La PCR a de très nombreuses applications, dont une qui vous concerne: la CV. Il y a un avant et un après la PCR... Le Dr Leibowitch, depuis toujours opposé aux essais avec placebo en double aveugle aura alors enfin été écouté depuis qu'il a démontré la possibilité d'obtenir une charge indétectable (essai Stalingrad de 1995). Avant la CV, on y allait à l'aveuglette, en consommant du patient 'cobaye'. Pas de CV, pas d'intermittence...

Scientifique un jour, pas scientifique toujours... On moque un peu de son allégorie sur le raton laveur luminescent, qu'il commentait ainsi :

Hi, hi, hi...

- Les délocalisations à l’origine de la pénurie de médicaments en France. Les délocalisations ??? Ah Bon ??? Ca existe ??? Jusqu'à peu, on produisait encore des ARVs en France. En Auvergne, précisément... Et pourquoi diable en Auvergne ? Parceque c'était le prix à payer à la Chiraquie pour obtenir les autorisations sans trop de soucis. Depuis, Bruxelles, Hollande et Macron sont passés par là: rien ne repousse!

Le génie français


Nous avions exposé, ici même, (un peu avant tout le monde...) que le scandale du Levothyrox relève de l'erreur méthodologie: En effet, il ne faut pas comparer Moyenne-à-Moyenne quand les écarts types sont importants! Surtout pas! Cela nous a permis de pointer du doigt l'abherration qu'est Isentress® 1200 mg (1200 mg! où ont-ils donc la tête?) et qui a son AMM (si, si...). Cette même erreur a lieu dans un autre endroit de la théorie du retour immédiat (on y reviendra). La réanalyse des données du Levothyrox a confirmé l'erreur méthologique. Les auteurs envisagent très explicitement que l'erreur soit intentionelle. Le Monde s'interroge pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation de la nouvelle formule.



Le pompon pluri-annuel est pour la HAS et les 'autorités' de santé qui se sont fait blousés comme des bleus dans cette triste affaire de Levothyrox! Le décorticage mathématique est ici : Pourquoi fallait-il plus de 200 sujets pour démontrer la bioéquivalence d'une nouvelle formulation de lévothyroxine avec une ancienne. Didier Concordet, Pierre-Louis Toutain & al. sont des ... vétérinaires ... (Toulousains). Ah??? Ben ??? Les toubibs, ils étaient où? Au Bahamas ??? Bon... On ne va quand même pas mordre la main qui nous nourrit!

N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser

la surmédication est une chance si vous savez en tirer parti!


2019/08/17

DTG-25 mg ep.5


   participez au Forum des discussions !   

DTG-25 mg episode 5

Par Charles-Edouard!



Oui...Cela fait exactement 1000 jours que le 4/7 est autorisé par le rapport Morlat. Notre guide pratique date de 2014: imprimez-le et mettez-le sous le nez de vos toubibs. Chez Homo Parisianus, le 4/7 se généralise... Pour le 1/7, ça vient doucement... Reste la province, les nanas, les déconnectés du Tout-Paris-Qui-Compte. On aurait pu reprocher à Quatuor une mise en attente préjudiciable: 3-4 années de perdues. Très formellement, il n'en n'est rien: Morlat, à qui on aurait pu reprocher cet attentisme, a, en fait, explicitement autorisé le 4/7, dès 2017! Lent et proactif à la fois: Quatuor est ici, en français: C'est un succès à plate couture: on y reviendra!

DTG-25 mg: Dose de base (DB) et Dose de Sauvetage


La FDA considère 3 groupes: groupe 1: les patientes sans problèmes, groupe 2: les patientes multirésistantes, sans solution aucune, goupe 3 les patientes plurirésistantes, ayant des options. Ici, pas besoin de s'attarder sur le groupe 3. Le groupe 2, aux USA, c'est 5000 patients. Sur 1,1 millions de S+, c'est très très peu, voire négligeable. L'industriel pourrait fort bien vouloir concentrer ses choix marketing sur le groupe 1: cela ferait sens. Pourtant...

Appelons DB (Dose de Base, en mg) la dose orale nécessaire à zapper un virus sauvage (non muté). Cette dose de base va délivrer une dose plasmatique correspondant peu ou prou à l'IC95 (ou IC90), la concentration inhibitrice à 95% (ou 90%, respectivement) (pour DTG: 64 nanogrammes/mL).

Regardons à nouveau ce tableau publié par ViiV, mais sous l'angle de RAL (raltégravir, alias Isentress ®). On y trouve plusieurs mutations primaires en rouge, dont une à un FM (Facteur Multiplicateur, FC, en anglais) de 85. Pour les patients du groupe 1, soit 99,9% du marché, si on veut assurer le coup, il faut couvrir les zones rouges, dont la plus haute, ce qui invite à choisir une dose de 100 fois la DB! Là, on ne s'étonne plus de voir Isentress HD dosé à ... 1200 mg;

Pour les mutations secondaires (tableau 2), on voit bien que même à 100 DB, c'est tellement rouge de chez rouge que ça ne le fera pas: même à 12.000 mg... Si on a des résistances ailleurs, l'impasse est totale.

Le Fast Track ou... la faillite...


Offrir une solution au groupe 2, c'est super dur, et au prix d'une marginalisation sur le marché. Pourtant... Pour ViiV, c'est une priorité ABSOLUE. Pourquoi donc? Parce que:
1 - c'est possible, certes la dose est haute, mais c'est jouable
2- ça urge: ViiV est au bord de la faillite falaise: ses médocs sont vieux et vont être génériqués bientôt, TOUS, ce qui fait une chute de 80 à 90 % du chiffre d'affaire! Vous connaissez beaucoup d'entreprises qui résistent à un tel trou d'air?

Résoudre le problème du groupe 2 va sauver ViiV d'un désastre industriel annoncé: grâce au (super) fast track, l'approbation accélérée par la FDA. Pour ViiV, c'est vital. A contrario, on observe que Gilead, a plutôt tardé à sortir le TAF. Big Pharma retarde pour pérenniser ses profits, mais accélére parfois pour sauver sa peau.

Or, regardons le tableau des mutations secondaires, pour DTG cette fois, avec 50 fois la DB ça le fait! Et d'ailleurs, en clinique (essai SAILING), ça va le faire! Pour la FDA, pour la DHHS (recommandations US), c'est un super coup! A quiconque leur résout le problème du groupe 2, on n'opposera pas la moindre petite objection. Traduit en bon francais, l'ASMR, délivrée par la commission de la transparence, va être plutôt sympa! Elle est publiée ici:


Si tu abordes l'AMM avec un ASMR de 5, tu passes à la trappe, avec une ASMR de 4 ça passe mais le comité économique prendra son temps. Arrive avec une ASMR de 3 et un prix au prix de marché, ça va aller assez vite. C'est d'ailleurs ce qui s'est passé voir l' Avis d'efficience (mai 2014)

Le patient naïf... En effet, bien naïf!


Donc, vous, patients du groupe 1, vous pensiez naïvement que la dose avait été pensée pour vous, et que par chance, en gonflant un peu, on résolvait le problème du groupe 2. Eh Bien non... C'est l'inverse: on résout les problèmes du groupe 2, en priorité, et en dégonflant un peu, on résoudra le groupe 1 (qui peut le plus peut le moins), mais sans tenir compte du FM nécessaire au groupe 1 (FM de 3 à 5).
 
 INI  DTG  RAL  EVG 
 FM Max groupe 2  50  500  50000+ 
 Dose pour groupe 2  2 x 50 mg  inutilisable  inutilisable 
 FM Max groupe 1  3  90  500+ 
 Dose pour groupe 1  50 mg  1200 mg  avec booster 
 
Eligibilité à priori pour le groupe 1 (uniquement)
 Tritherapie 7/7  OUI  OUI  OUI avec booster 
 Bitherapie 7/7  OUI  OUI ?  NON 
 Monotherapie 7/7  OUI  NON  NON 
 Eligible 4/7  OUI  OUI (?)  OUI (?) 
 Eligible 3/7  OUI  NON  NON 
 Eligible 2/7  OUI  NON  NON 
 Eligible 1/7  OUI (?)  NON  NON 
 Eligible demi dose  OUI  NON  NON 
 
Et c'est comme cela, qu'ils vont décrocher une AMM avec un prix de 600 Eu. pour 25 DB (50 mg). Ce qui, en pratique, fera 1200 Eu. pour le traitement de sauvetage: le 50 mg à 600 Euros est au prix de marché pour de la première ligne et, à 2 x 600, dans le prix de marché pour la deuxième. Rien ni personne n'y trouvera à redire

Soit... 12 Euros par DB/mois

Vous, patients du groupe 1, sans le moindre risque à basculer dans le groupe 2, vous n'avez besoin que de 5 DB (en comptant très large). Seulement voilà, ViiV, ils ne sont pas cons: ils ne vont pas proposer de médicament à 5 DB mais à 25 DB... Bien sûr, in vivo, on peut obtenir des résultats différents. D'ailleurs ils sont remarquablement discordants: Mono-DTG qui marche très bien ici, chez l'humain (et on surveillera ce que Morlat en dira), et, surprise, très mal chez le singe (article Mesplède). Qu'importe, ce qui nous concerne, c'est nous...

On verra une prochaine fois pourquoi et comment ViiV va s'y prendre pour optimiser son revenu un super max, à vos dépens. Pour prendre un peu d'avance, essayez d'imaginer l'extraordinaire manque à gagner pour ViiV, s'ils avaient choisi 10 mg

Dans l'actualité


- Stromae va mieux! Un temps contraint à une retraite artistique après avoir failli mettre fin à ses jours lors d’un épisode dépressif déclenché par une intolérance médicamenteuse"J’ai fait une réaction au Lariam, un antipaludique, super super grave, ajoutait-il fin 2017. J’ai fait une décompensation psychique. C’est vraiment pas chouette." Ah Bon??? La dépression pharmaco-induite ca existe ??? Pas même besoin du Lariam, EFV, RPV, DTG nous suffisent largement... Sans compter les interactions entre médicaments...

- Chlamydia: un vaccin est en cours de développement . Pour une maladie immunisante (tu en guéris, et bien tu ne l'attrapes plus) telle que rougeole ou Ebola, cela se concoit bien. Pour les maladies non immunisantes (VHC, VIH, Tuberculose), c'est déjà beaucoup moins évident! Que le BCG ne serve à rien, ça, ils ne l'ont pas crié sur les toits! Pour le VIH, n'espérez pas trop de l'ANRS en la matière (vu le mic-mac de conflits personnels sur le sujet). Par contre, trouver un invariant, tel que TAT OY, est déjà plus encourageant: c'est l'approche BIOSANTECH. On verra...

Le génie français


On a beau retenir son souffle, on en ressort sous hypertension ! Film noir sous un soleil de plomb, un enfer sec sous un torrent de sueur... Pas besoin d'un gros budget pour faire un film culte, film dont les américains feront un remake. Bon... A moins qu'il ne fassent un remake de QUATUOR, ils vont nous laisser l'exclusivité de l'extraordinaire gain économique, une vraie mine d'or pour nous tout seuls. C'est très bien comme cela!

N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser

bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?



Les commentaires


Cyril 11 08 2019


Charles-Edouard! 15 Aout 2019