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2018/03/17

Provirus et histones



Provirus et histones

Par Charles-Edouard!

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Le Dr Lafeuillade a écrit: un médecin ne devrait jamais dire ça... et a même un site pour présenter son livre. L'un de nous l'a lu...


Lafeuillade a baptisé Hypodolu la Mono-DTG en 1/7: c'est un allègement. Il l'a proposé (press release); il en parle un peu ici; puis, il n'en a plus parlé... S'est-il planté? Dans ce cas, on aurait aimé savoir... Moi, ce fut une belle gamelle (Mono-DTG 150 mg, 1/7), alors que Mono-DTG, en 7/7 à 50 mg, puis 25 mg puis 12.5 mg et aussi 50 mg en 4/7 avaient bien marché... Des patients échouent, en Mono-DTG, sans mutation dans l'intégrase (cf DOMONO): peut-on avoir un échec majeur avec un Absolutegravir? Ce communiqué et sa présentation à CROI-2018: mutation résistante à DTG sans intégration génomique pourraient nous éclairer! Bon... Je ne m'inquiète pas trop... Les patients ont tous réussi à supprimer... Enfin merci pour ces infos, on y reviendra! D'ici là revoyons nos classiques...

ADN, chromosomes et coussinet (histones)


Le Pr Ph. Even sait vulgariser toute cette affaire: cela apparaitra dans son prochain livre, donc, je la fais courte... L'ADN est ce long fil en double hélice: il mesure 2 mètres, ce qui pour une cellule est beaucoup: à notre échelle cela ferait 20 km. On l'imagine parfaitement enroulé dans les chromosomes, en forme de saucisse. C'est plus compliqué que cela! On trouve une très bonne présentation ici. Cette vidéo explique et aussi celle-ci comment un segment d'ADN, intégré, peut parfaitement ne pas s'exprimer naturellement. Le mot à la mode est l’épigénétique...

Epigenetique vih myers guyon histone methylation nobel
P-H Gouyon l'explique avec simplicité: l'ADN contient la recette de la tarte aux pommes... Mais ce n'est pas la recette qui confectionne la tarte: il faut les ingrédients, le pâtissier, l'occasion de le faire, etc.
Pr. PZ Myers relativise ici le rôle de l’épigénétique et de la génétique...

L'idée reçue, qui fait de l'ADN une fabrique à protéines, a été combattue par le Pr. C. Lewontin (la triple hélice): le message passe enfin... Il suffit de se rappeler que nos cellules cardiaques ont le même ADN que nos cellules adipeuses. Or, elles sont différentes. Toutefois, on a toujours un peu tendance à penser que l'expression se fera inévitablement, et même rapidement. C'est inexact.

L'ADN proviral est le roi de la sieste


Une fois qu'il s'est inscrit dans le génome d'un CD4, le provirus est encapsulé dans une histone (le coussinet), il est même protégé par une chimie appelée méthylation. Cette méthylation est une barrière, pas la seule, à l'expression de l'ADN proviral. Quand le CD4 est activé, excité, cela se fera rapidement. Après plusieurs mois de traitement, tout se calme et on va vers l'état de latence.

Latence


On nous rabâche les oreilles avec ce réservoir à l'état de latence, sans nous dire que du fait et durant la latence, il est, à l'évidence, inutile de traiter. C'est comme mettre du désherbant par dessus la neige: c'est un non-sens total! Pour ricaner, on pourra s'amuser des hystéries de la Pr. Rouzioux-des-critères...

Stratégie Shock-and-Kill


Dans un prochain billet on verra en quoi cette méthylation et enroulement dans les histones sont la cible du Shock-and-Kill, proposé par Siliciano, et mis en oeuvre avec des inhibiteurs de l'histone déacétylase, autorisés mais très dangereux.

Stratégie Choke-and-Mute


La stratégie sous-jacente à ICCARRE est de balancer une bombe puis de laisser sa place au silence. Elle est naturelle, économe, écologique, épigénétique et éprouvée. Elle conduit à une rémission dynamique pour tous. On en verra, plus tard, les mécanismes.

Dans l'actualité


Le titre est alléchant : L’Australie sur le point d’éradiquer le cancer du col de l’utérus. A ce jour, l'incidence des cancers de l'utérus n'a pourtant pas bougé d'un poil! Si cette hystérie conduit à la disparition du HPV, cause de désagrément chez l'Homo Sapiens Sapiens Homo, pourquoi pas ? Il s'agit là bel et bien d'un bénéfice à autrui réel, pour un bénéfice personnel pas démontré.

Le génie français


EECAAC 2018 moscou cure vih discovey russia
- Nul n'est prophète en son pays: ICCARRE sera présenté à la VI International Eastern Europe and Central Asia AIDS Conference 2018, à Moscou, où le besoin est criant: Possibilités d'interruption de thérapie chez les patients ayant une suppression soutenue du VIH.

- En 1913, Apollinaire lit... Apollinaire: Sous le Pont Mirabeau... (France Culture).

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bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?

2018/03/04

Guérison: 3 propositions



Guérison: 3 propositions dont une marche

Par Charles-Edouard!

Le témoignage de Joëlle

Tu avances, ma chérie, tu avances! Penses aux CV fréquentes, et donne de tes news.

Guérison: 3 propositions


Vers 2003, Robert Siliciano théorisait que le guérison serait impossible. Jusqu'à peu, il n'existait qu'une proposition de rémission, celle de Siliciano, basée sur sa théorie du réservoir: immuable dans son contenu, stable dans sa quantité.

En fait, il y a 3 théories de réduction du réservoir opérationnel, donc, de la guérison fonctionnelle.

A- la théorie Siliciano


Le réservoir est constitué dès la primo-infection, et ne change pas (ou peu) dans son contenu: il contient toujours le virus actif (le plus souvent sauvage). Seule issue, il faut baisser quantitativement le réservoir pour espérer la jouer Visconti, pour quelques patients chroniques chanceux. De fil en aiguille, il élabore une proposition de réduction quantitative du réservoir et se fait financer des essais de laboratoire. La stratégie est vendue aux financeurs et rendue populaire sous le nom shock-and-kill.



B- la théorie Wainberg


Avec Dolutegravir on peut modifier le contenu du réservoir (lire ici) pour y introduire la R263K, laquelle réduit le réservoir jusqu'à sa disparition: Wainberg a fait les essais en labo (lire ici) et proposé un cycle d’atténuation progressive du réservoir (lire ici) : sa proposition de cycle n'est pas consistante avec sa théorie, toutefois, il est possible de penser un cycle alternatif. C'est ainsi que votre serviteur avait réussit des choses mais pas le cycle proposé: la mise en oeuvre proposée est peu praticable, mais le fond est bon: il faut faire progresser cette voie, qui est la première proposition de laboratoire à venir défier Siliciano sur son terrain, et nous offrir une mise en perspective...



C- la théorie Leibowitch / Sonigo / Charles-Edouard


Sonigo est un golden-boy de la biologie française... Il explique l'Eclipse à Leibowitch comme étant attendue et nécessaire: il nous dit que c'est ça qui ce passe (voir le graphique), sans que la théorie soit explicite (si on lit Kupieck et Sonigo, on comprend l'esprit). A défaut d'avoir pu lire sous sa plume une théorie de l'Eclipse, j'en ai été réduit à en écrire l'Equation. Je vais donc, in abstantia, pondre une théorie stochastique de l'Eclipse. Elle porte sur les événements aléatoires de résurgence: les afficionados de la série Death Note seront séduits (je la baptiserai ainsi). Pour faire simple, les candidats proviraux ont un retard à l’émergence qui leur est une propriété intrinsèque: une sorte d'espérance de (sur)vie, bien cachés qu'ils sont. Avec la progressivité de la descente ICCARIENNE, ceux qui ont une survie cachée courte vont se faire dézinguer au 4/7, puis au 3/7, ... Le réservoir voit disparaitre les proviraux les plus prompts à démarrer, ne restent que les plus lents, les plus profonds, les plus irrémédiables: la fenêtre s'ouvre toujours d'avantage, pour se refermer, fatalement, mais alors là, au bout de 15, 20, 30 jours...

Enfouissement de l'ADN dans les coussinets (histones)


Chacune des théories repose sur l'enfouissement de l'ADN dans les coussinets (histones): Siliciano veut utiliser des décapsuleurs d'histone (ex. Dépakine !!!), Wainberg veut déplacer vers les histones profonds, Leibowitch laisse s'exprimer les histones propices à l'expression, qui se font dézinguer: ne restent que des proviraux enfouis dans les histones profonds. La mise en parallèle des 3 propositions permet de dégager un tronc théorique commun: l'enfouissement dans les histones.
Le Pr. Philippe Even l'explique remarquablement bien et on attend son prochain livre avec impatience: c'est dedans! A défaut, je vous la ferai: c'est passionnant!

Parallèles et mise en oeuvre


Elle permet de faire ressortir la proposition Leibowitchienne comme étant, à ce jour, la seule proposition immédiatement accessible, certes imparfaite...

A- Siliciano: séduisant, mais utilisant des décapsuleurs dangereux (ouvrir les histones c'est ouvrir la boite de pandorre: cf dekapine): pour l'instant c'est un échec! Les patients traités en primo seront les meilleurs candidats. Comme elle utilise des molécules, à titre expérimental, avec promesse de profits, elle reçoit des subsides de Washington.

B- Wainberg: séduisant, moderne (DTG...), démontré sur tissus (en labo), mais difficile à mettre en oeuvre: pas de mise en oeuvre connue (et moi je m'y suis planté, faut-il le rappeler?). Les patients en Mono-DTG seront les meilleurs candidats... Comme elle fait de DTG une molécule de guérison, elle recevait des subsides de ViiV, Mais bon... Qui pour financer la fin à sa rente ?

C- Leibowitch: contre-intuitif, sauf si on théorise bien, imparfait (car limité à 1/ Xmax). Avantage: sa mise en oeuvre est prouvée, ne coute rien et le bénéfice au patient immédiat (même s'il est capé). Les patients ayant réussi le 4/7 sont de bons candidats. Si l'ANRS n'était à ce point à la ramasse, elle aurait pu enrichir l'expertise de l'Eclipse et faire une percée majeure... Eh... bien non... Il faudra faire sans eux.

ICCARRE et rémission dynamique


Si on présente ainsi le Grand-ICCARRE (1/7, 1/15...) comme étant l'une des 3 propositions en lice pour la rémission, cela a quand même plus de gueule que la petite tambouille anecdotique. Leibowitch se contrefiche de la cause sous-jacente au retard post-traitement et de théories: ça marche et ça lui convient! Je ne comprends toujours pas comment les prosélytes de la méthode progressive, Darwinienne, ne conceptualisent pas que le Grand-ICCARRE est plus qu'un allègement: c'est une rémission dynamique: ils ont le doigt sur l'invention la plus géniale du siècle, et, semblent regarder ailleurs

Bon... On verra une prochaine fois ce qu'est l'enfouissement dans les coussinets (histones)

Dans l'actualité


- La justice française épingle le vaccin contre l'hépatite B

Le génie français


P-H Guyon vous explique, en quelques mots, à la minute 1:11:40, le mythe de Dédale, le père d'ICCARRE, qui a toujours une solutions technique à tout. Il a inventé les ordonnances à rallonge, le toujours plus. ICCARE a un père: la surmédication! Dédale, c'est un peu Siliciano ...

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97% des patients en surmédication, 22 millions sans traitements... Arrêtons ce scandale!