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Thérapie en cycle court (5 jours de marche / 2 jours d'arrêt) avec un régime lamivudine + dolutégravir dans une cohorte de patients infectés par le VIH à suppression virologique

traduction libre d'une lettre à l'Editeur de l'International Journal of Antimicrobial Agents . L'original est ici. Soumise par M. Lanzafame à Phillipe Colson, qui la publie en Mars 2021.

Diverses études ont montré l'efficacité virologique et l'innocuité de la lamivudine + dolutégravir pour le traitement des personnes virologiquement supprimées vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). [1]. En particulier, Cahn et al. a confirmé l'efficacité non inférieure de la lamivudine + dolutégravir par rapport à la triple thérapie antirétrovirale standard (TAR) au dolutégravir avec deux nucléosides transcriptase inverse [2]. Ces résultats soutiennent l'utilisation généralisée du lamivudine + dolutégravir dans la pratique clinique. En réduisant le nombre de doses prises, le TAR à cycle court peut améliorer la tolérance et la qualité de vie, et réduire les coûts. L'essai randomisé ANRS 170 QUATUOR a démontré la non-infériorité après 48 semaines d'un régime d'entretien de 4 jours avec / trois jours sans contenant trois agents antirétroviraux (inhibiteur non nucléosidique de la trans-scriptase inverse, inhibiteur de protéase et transfert de brin d'intégrase inhibiteur) par rapport à un régime quotidien [3]. Calin et coll. ont récemment montré l'efficacité virologique d'un entretien à base d'inhibiteur d'intégrase régime administré 4 ou 5 jours par semaine dans une cohorte de 73 individus virologiquement supprimés [4].

Nous avons mené une étude observationnelle chez 27 adultes supprimés (neuf femmes), suivis régulièrement à la clinique externe d'infection par le VIH de G.B. Hôpital Rossi de Vérone, en Italie, recevant une association quotidienne de lamivudine + dolutégravir. Les patients étaient sous TAR depuis > 1 an et avaient > 12 mois de suppression virologique (< 20 copies / ml), un nombre de CD4 > 200 / μL pendant > 6 mois, et aucune évidence de mutations de résistance aux médicaments ou d'échec du régime avant de commencer un traitement à cycle court. L'âge médian des sujets était de 50 ans (intervalle de 25 à 65 ans), le délai médian depuis le diagnostic du VIH était de 16 ans (intervalle de 2 à 34 ans), le nombre médian de traitements antirétroviraux antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 4) et la durée médiane de la suppression virale était de 11 ans (intervalle de 2 à 23 ans). Tous les sujets ont signé un formulaire de consentement éclairé écrit et ont commencé à prendre leur traitement antirétroviral 5 jours (du lundi au vendredi) et deux jours de congé (samedi et dimanche). Pendant les 3 premiers mois, les taux plasmatiques d'ARN-VIH et les concentrations de dolutegravir ont été contrôlés une fois par mois un lundi (> 48 h après la dernière dose de lamivudine + dolutégravir). La concentration du dolutégravir a été déterminée par chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse en tandem à ionisation à pression atmosphérique. Après un suivi moyen de 10,4 mois (intervalle de 8 à 37 mois, médiane de 14 mois) sous TAR à cycle court, l'ARN-VIH était indétectable (< 20 copies / ml) chez 26 personnes. Lors du dernier contact (début octobre 2020), un sujet avait un ARN-VIH de 47 copies / ml; 1 mois plus tard, la charge virale du même patient était indétectable (ARN VIH < 20 copies / mL).

L'analyse pharmacocinétique a montré que dans 49 des 81 échantillons (60%) examinés, la Ctrough 60 à 72 h après la dernière dose était inférieure à la concentration inhibitrice de 90% ajustée aux protéines in vitro (IC90) du dolutégravir pour le virus de type sauvage (64 ng / mL). La bithérapie avec lamivudine + dolutégravir a récemment été approuvé pour une utilisation chez les personnes naïves au TAR et vivant avec le VIH avec certaines caractéristiques et, en tant que régime d'entretien, chez les personnes supprimées sans preuve de résistance à l'un ou l'autre des médicaments et sans co-infection par le virus de l'hépatite B [1]. Dans notre petite cohorte, un traitement d'entretien intermittent à cycle court avec lamivudine + dolutégravir s'est avéré efficace. Nos résultats pharmacocinétiques ont montré une concentration plasmatique de dolutégravir inférieure à IC90 dans 60% des échantillons; ce résultat diffère des conclusions d'Elliot et al. [5], qui ont rapporté que 16 des 17 volontaires sains avaient une concentration plasmatique de dolutégravir supérieure à la CI90 suggérée 72 h après la dernière dose.

Il se peut que les différents contextes et populations (situation réelle avec des personnes vivant avec le VIH par rapport à un environnement contrôlé avec des volontaires en bonne santé) peuvent expliquer les différents résultats. L'écart entre l'échec virologique et les concentrations plasmatiques de dolutégravir chez nos patients peut s'expliquer par le fait que des niveaux plus faibles d'exposition au médicament sont nécessaires pour empêcher le rebond viral car la charge virale globale diminue avec le temps [6]. Une explication non pharmacocinétique du succès de la thérapie à cycle court pourrait être liée à la stratégie décrite par Leibowitch et al. dans le projet ICCARRE [7]. Un rebond du VIH est observé après une phase d'éclipse de 1 à 7 jours ou après l'interruption d'un traitement efficace, et ceci est particulièrement évident chez les patients avec une longue histoire de suppression virologique et dont le système lymphoïde est déplacé vers un état de repos désactivé et moins propice à la réplication du VIH. Dans dans ces conditions, des quantités encore plus petites de médicaments antirétroviraux peuvent être efficaces pour contrôler la réplication virale.

Cette explication est confirmée par les études d'interruption du TAR dans lesquelles la reprise de la réplication virale se produit après 5 à 8 jours de latence [8,9], et peut expliquer pourquoi des cycles de traitement même légèrement plus courts démontrent la même efficacité que les 5 jours ON / 2 jours OFF cycle adopté dans notre étude.

Si elle est confirmée dans des études plus importantes, la thérapie à cycle court pourrait être utile pour faciliter l'observance du TAR et réduire la toxicité et les coûts cumulatifs.

Financement: aucun.
Intérêts concurrents: Aucun déclaré.
Approbation éthique: non requise