Guéris-toi-toi-même

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Aides-toi: les ARVs t'aideront

Par Charles-Edouard!

Le blog est assailli de SPAM, du coup: sur un article récent, les messages sont publiés de suite. Sur un article ancien, ils sont modérés...

L'intermittence, c'est imparable

Quand vous êtes à 4/7, il est bien normal que le 3/7 vous titille. A chaque fois, vous êtes là et ça marche. Et comme ça marche, vous en êtes là; Alors pourquoi ne pas allez plus avant? C'est Darwinien et récursif: à chaque incrément vous, et votre virus, êtes dans un nouvel environnement. Il n'y a pas, à proprement parler, d'intention. Les uns s’arrêtent, au jugé, au pré-jugé dirons-nous, à X/7. Mais ce n'est que provisoire et ce n'est qu'une question de temps qu'ils ne reprennent leur cheminement, à chaque fois plus étonné de leur extraordinaire réussite: ils la croient exceptionnelle: il n'en est rien ! Trouvez-moi ne ce serait-ce qu'un seul échec avec Triumeq® en 2/7 ou Eviplera® en 3/7!

L'intention, ou l'objectif dirons-nous, est le plus souvent la crainte d'effets secondaires. Une fois à 1/7, on peut dire, pour sûr, objectif atteint! Cela n'a pourtant rien d'objectif: la réduction d'un facteur 7 d'un surdosage d'un facteur 15-25 (ex. DTG) n'a rien d'une réussite objective.

La toxicité n'est pas ma motivation initiale

Mon entrée dans l'intermittence n'a rien avoir avec la toxicité, que, comme beaucoup, je n'avais pas identifié comme telle, et qui avait déjà fait son travail de sape, avec conséquences et séquelles qu'on allait découvrir et que le simple petit passage à 6/7 allait révéler. Je connais bien cet état d'esprit de la patiente qui ne voit pas la toxicité sournoise, la nie, je l'ai partagé...

Mon intérêt personnel ne vient pas de là, donc il ne s'y cantonne pas. Une école de pensée envisage une réduction, voire disparition, du réservoir. On voit de temps à autre une manip explorer des cocktails d'inversion de latence ou le rôle de DTG. L'inversion de latence était mon dada. Je l'ai fait. En France, je dois bien être le seul! Car, s'il existe bien une clique de péroreurs, il n'y a jamais eu la moindre manip. Ce sont des raisonneurs en fauteuil à bascule.

Ananworanich, CV rapprochées et FASEB-1

Je n'apporte plus le même crédit à l'inversion de latence, mais j'ai bel et bien fait comme Ananworanich (clinicienne first-in-class), avec une différence notable: là où elle dispose d'une trentaine de volontaires, 15 dans chaque bras, moi, je ne n'en ai qu'un sous la main.

On essaie le cocktail, en double aveugle, puis on interrompt le traitement pour voir s'il existe une différence de temps au rebond. Pour l'instant, NADA... Le temps au rebond est identique dans les deux bras (intervention et contrôle): 2-3 semaines. La difficulté n'est pas là... Nous ne bénéficions d'aucun support clinique à nos explorations légitimes (les anciens combattants américains le font, donc c'est légitime et éthique).

C'est là que j'ai découvert que l'on pouvait faire la CV sans ordonnance! Ça coute, mais, c'est possible. Sauf que... Voici ce qui n'est pas possible: faire une interruption de traitement et aller au labo y faire une CV le Lundi et le Mercredi, chaque semaine, le temps que ça remonte. Là, la FRAU du labo, m'avait mis en garde: les CV hors prescription = OK, mais l'acharnement CéVétique = NEIN. Et à l'époque, les labos qui offraient ce service n’étaient pas nombreux. Aujourd'hui on pourrait établir une stratégie vagabonde et procéder exactement comme Ananworanich...

Sauf que, là aussi, la méthode Ananworanich elle n'est pas top: il faut laisser remonter le virus, puis ressupprimer, ce qui peut prendre du temps et vous soumet au risque de voir votre médecin-crétin vous changer de combo par la même occasion. Aujourd'hui avec DTG, ressupprimer c'est simple et sans la menace de la résistance. Aujourd'hui je n'hésiterai pas, d'ailleurs je n'ai pas hésité à resupprimer au DTG comme on l'a vu.

Là, j'ai découvert FASEB-1, et la possibilité d'explorer l'Eclipse, progressivement, par petits pas. C'est beaucoup plus long, mais, l'épargne pharmaceutique (toxicité en moins) c'est déjà cela de pris!!! Même si vous échouiez à la rémission (vous ne seriez pas seule), vous aviez autant de boites de médoc restée dans le placard, et ça, c'est pas mal. On y reviendra peut-être un jour...

Mon objectif c'est la rémission!

J'ai mis un peu d'eau dans mon vin et me contenterai d'une rémission aux petits pieds, du genre 1/30, ça m'irait très bien. A 1/30, j’arrête, c'est promis.

La philosophie actuelle en la matière est anti-scientifique: Si vous arrêtez, le virus reprend à tous les coups et illico qui plus est: c'est faux on le sait maintenant: l’Eclipse est et elle est de 2-3 semaines. En plus il existe une proportion notable de patients chez qui la réplication ne reprend qu'au bout d'un mois, voire ne reprend pas du tout. Alternative, orthogonale, est de dire que si l'on prend 7/7, on reste supprimé à coup sûr, ce qui, là aussi, est inexact: il y existe des exceptions (on y reviendra peut-être).

Entre ceux 2 propositions orthogonales, à l'exact contrario l'une de l'autre et tout aussi fausses, il existe un champ des possibles inexploré: que se passe-t-il quand on fait un sevrage lent? Ça personne ne l'a fait, sauf moi: on fait X/Y (X pouvant être 1, 2 ou 3, on y reviendra) et on étend Y : 7, 10, 12, 14,... 21...

Plus on avance, plus on dispose d'outils (molécules, CV, mesure du réservoir...) et de preuves concordantes sur l'Eclipse. Mais de façon étonnante, cela n’intéresse pas les cliniciens: quand j'en parle, ça fait flop, ce qui prouve que le Silicianisme est profondément ancré dans l'esprit de gens qui ne sont pas réputés pour leur sagacité. Le monde sans Peytavin, sans Rouzioux et sans Siliciano est pourtant un monde plein de potentialités, accessible à tout à chacun.

Je passe à 1/12!

Mon 1/10, en formule extra-Leibowitchienne, cette fois-ci, a été validé. La NFC-3 me va très bien (Nouvelle Formule de Charles-Edouard!), donc on avance, prudemment, comme d'habitude, et on viendra compléter, sans sourciller, de nouvelles molécules, le moment venu. Nous sommes complétement affranchi du bon vouloir de la pègre médico-pharmaceutique, de tous ces prétentieux qui ne firent jamais rien. Libre, enfin libre... Et bientôt (semi-) guéris!

la surmédication est une chance si vous savez en tirer parti!

Les commentaires

Anonyme 5 Oct. 2019

Islatravir

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A la découverte d'Islatravir (ep.1)

Par Charles-Edouard!

D'un vétéran bien documenté:

On l'a tellement entendu qu'on pourrait croire l'argument légitime... On perd facilement de vue que le but d'un traitement c'est de guérir, pas de confiner. Surtout au prix d'une sur médication si sournoise, dont on ne se rend vraiment bien compte qu'à partir de 2/7. Regardez ce qu'en disent ceux qui prennent ABC en 2/7 (voire moins): ils s'en plaignent plus que ceux qui baignent dans le 7/7. Faut-il donc pour autant revenir à 7/7? Je n'ai jamais vu quiconque revenir en arrière. Le cycle bombe-silence (alias choke-and-mute) crée, en tant que tel, une pression de sélection d'autant plus exploitable et bénéfique que la bombe est forte et le silence long. Mini-bombe-mini-silence ? Mini-bombe-long-silence ?? Je lui préfère Maxi-bombe-maxi-silence: mon jour de libération c'est (sera...) le 30 Janv. 2020. Je ne me résous pas à l’incarcération à vie, ni aux aménagements de peine. D'autant qu'on va pouvoir construire de super-bombes, vraiment bien.

Islatravir: Enfin l'estampille Hebdomadaire!

Un nouveau chapitre de l'intermittence est en train de s'ouvrir, et quel chapitre!

Des idées fausses mais favorables. Croire qu'on peut faire 5/7 avec EFV, de façon limitative à 5/7, gràce à la pharmacocinétique favorable et au surdosage manifeste d'EFV est une erreur originelle. La première intermittence testée avec succès est le 7 ON, 7 OFF. Qu'on sache faire le 7 OFF aurait du ouvrir les yeux sur le caractère supra-cinétique du cycle. Qu'importe...

L'histoire de l'intermittence s'est construite sur un mal entendu, certes, mais elle s'est construite. Avec un succès très très confidentiel. La persistance de l'effet de DTG pendant 3-4 jours est inscrite au Vidal: les patients ont commencé à piger. DTG permettant tout aussi bien le 4/7 (voire beaucoup moins), la Bithérapie et la Mono-DTG (sans compter DTG-25 mg) a ouvert la boite de pandore à un public plus large, plus réceptif. Avec le succès que l'on reconnait à présent au 4/7, avec ou sans DTG, d'ailleurs...

Et voici: Islatravir. Avec 2 caractéristiques 'favorables' (et antagonistes ?): Il est ultra-nanomolaire (EC50 à 50 pmol/l) et il est très persistant. On peut se permettre de n'en mettre qu'une toute petite dose (2 mg ?) et la persistance intracellulaire (de la forme triphosphatée) dure une semaine... au moins... Gageons que la phase de commercialisation aura 2 objectifs: exploiter à fond la mini-dose et masquer, autant que, possible la persistance hebdomadaire.

Islatravir: une vision de chimiste

L'histoire d'islatravir merite d'être contée fusse au prix d'inévitables approximations. A la différence de DTG, conçu par ordinateur, en ciblant spécifiquement la poche catalytique de l'intégrase, on a ici une découverte plutôt due au hasard et à l'intuition de chimistes émérites.

Dans la structure de coût d'un produit chimique, la contribution la plus importante est la cascade de fabrication (en général une synthèse). Si elle est simple, elle est peu couteuse. Pour faire une névirapine, prenez 2 pyridones industrielles, mélangez, précipitez à l'acide, lavez, filtrez, c'est fait. De la part de l'industriel, il n'y a pas là beaucoup d'intelligence ni de travail méritant... Passons...

Mais rien que cela, laisse le produit inabordable pour les pays les plus pauvres. Or, pour obtenir une molécule désirée, on pourrait s'y prendre autrement: prendre une molécule complexe mais bon marché et la scinder pour ne garder que la structure qui nous intéresse. Des molécules complexes à pas cher ? Oui... les protéines végétales ou animales, sous-produits de l'industrie agro-alimentaire, cherchant débouchés juteux, et, plus encore, si affinité... On prend une protéine peu onéreuse, on la coupe (ce qui nécessite moins d’énergie que de l'assembler) et si on tombe pile poil, c'est bingo! Le problème c'est qu'on va essayer des dizaines de sous-protéines à des milliers d'applications potentielles (ex. les shampoings aux oeufs), avec, parfois un peu de chance. A l'origine, une enveloppe du JSPS, agence rattachée au ministère de l’éducation japonais, pour animer une recherche universitaire institutionnelle et faciliter la collaboration avec l'industrie autour des acides aminés.

Un antécédent: le RALtegravir

Même s'il existe quelques exceptions notables (ex. fosampenavir), les molécules utiles aux pharmaciens suivent pour leur vaste majorité la règle des 5. Il y a autant de combinaisons possibles, des atomes C,H,S,N,O et F, qui suivent la règle de Lipinski, que d'étoiles dans l'univers: des milliards de milliards. Autant chercher une aiguille dans une botte de foin. Maintenant, si vous en avez une bonne centaine de milliers... Alors des gens comme Merck qui ont synthétisé déjà tant de trucs, passent leur temps (et votre argent...) à faire des plateaux avec des petits puits, y versent du VIH de culture (mais aussi de l'Ebola, du Marburg, du cancer, que sais-je) et viennent tremper un peu de la molécule AX10295 dans un puit, puis la référence voisine AX10296 dans un autre, etc.

Ça coute un fric de dingue. Jusqu'au jour où on a une touche. En l’occurrence l'acide diketo, qui a une activité modeste mais sort du lot. On regarde, on étudie, on crée des variantes, etc. et on arrive à un médoc pas trop nul: le Raltégravir (1200 mg quand même!). Et un monopole sur le marché le temps que les autres zozos arrivent à triturer l'acide diketo pour sortir quelque chose de passable (EVG pour Gilead et... un truc toxique au possible pour ViiV, qui s'est retrouvé dans le caca, on en a déjà parlé)

Cette première touche a, sauf chance extraordinaire, une activité médiocre: il faut en mettre un quantité de ouf pour zapper le virus de son puits. Pas envisageable pour un médicament, mais c'est un point de départ. On améliore un peu, et on n'a plus gère besoin que de millimole, on améliore un peu et on n'a plus guère besoin que de micromole, on tient le bon bout. On améliore encore un peu et on n'a guère plus besoin que de nanomole: là c'est la Graal: on a réussi, on y va...

ISLATRAVIR va-t-il tuer le 7/7, le 4/7 et même le 1/7 ?

Il y a là bien matière à réflexion... Dans un prochain billet: comment a été conçu ISLATRAVIR et en quoi il peut nous aider à franchir la barrière du 1/7... A suivre, d'autant que vous ne lirez cela nulle part ailleurs...

Obligation de traitement / Judiciarisation

- un comble: Mediator : Servier demande à l’Etat le remboursement d’indemnités versées aux victimes

- Camouflet pour les rouziouistes crétins: En France, les (trop) tôt traités font un doigt d'honneur et abandonnent majoritairement le traitement. Un peu de bon sens dans un monde de brutes? Trop tôt pour rester sur la bonne voie? Un délai plus court avant le premier traitement antirétroviral n'est pas associé à une meilleure poursuite les soins (ici) (doux euphémisme!). C'est une étude FRANCAISE! Ah ? On ne vous en a pas parlé ?? Ben voyons...

Le seul intérêt à traiter (trop?) tôt, sous nos tropiques (cf cohorte HIV-CAUSAL), c'est d'être non contaminant. A l'évidence, et à l'heure de la PreP (c'est à dire du basculement de la responsabilité de la protection), être non contaminant n'est pas un argument décisif pour tous... L'obsession TSI (Tout Sauf l'Intermittence) essuie échec sur échec et arrive au bout de sa logique...

Dans l'actualité

- L'usage systématique du dosage en vue d'adapter aux doses 'recommandées' n'a aucun effet sur l'indetectabilité. Doux euphémisme encore... Pourquoi ne pas dire, en bon français, que les doses inscrites (prescrites?) ne servent à rien; ce qui est normal puis que le concept est biaisé et que les valeurs sont fausses (on y reviendra peut-être). C'est en France, mais pas publié en français, et c'est ici:
Autrement dit, on a suivi les recommandations Morlat en matière de dosage et cela n'a eu aucun bénéfice thérapeutique. Le concept de dose seuil, entre les mains de gens qui n'y ont rien compris (patients et toubibs) est une vraie catastrophe: on ne pouvait en espérer meilleure démonstration... C'est une étude FRANCAISE! Ah ? On ne vous en a pas parlé ?? Ben voyons...

- Découverte d’une seconde mutation génétique résistante au virus du sida: c'est ici

bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?