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2021/09/26

Islatravir et innocuité


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Islatravir et innocuité

Par Charles-Edouard!

La HAS peinant à statuer, on lit parfois du grand n'importe quoi (anonyme, sur le net):


Mais d'où diable donc cela sort-il ??? Les conditions d'inclusion à ANRS-4D et à QUATUOR sont 1 an de succès virologique certain. Le traitement commence par une posologie de cheval (induction) suivi, en cas de succès et stabilité, d'un allégement. On ne commence par l'allègement ni le premier jour ni la veille de sa propre mort! L'indéctectabilité doit être atteinte et confirmée par une test à + de 6 mois (cf rares cas, vus dans essai Gilead, par exemple, la charge peut être indétectable une première fois, puis remonter, c'est Raffi qui en a parlé, c'est dire!), on se laisse un peu de marge, donc cela mène à environ 12 mois après la première indetectabilité... Voilà, c'est simple: trop tôt on perd le bénéfice de l'induction, trôt tard ce sont des années de surmédication inutiles en trop!

Islatravir, un développement pas très XXI siècle


Dans de précedents billets, on avait vu comment Dolutégravir marque une évolution fondemmentale dans la chimie pharmaceutique et les inhibiteurs en particulier. On retrouve cette même modernité dans le developpement d'Antiviraux anti-SARS. L'idée est simple et la technologie la plus moderne commence à le permettre. L'inibition est un système clé-serrure: mieux une clé est adaptée à la serrure, plus elle est efficace: elle colle au plus près de la fonction et empèche donc toute autre molécule d'accéder à l'enzyme, c'est à dire à la protéine qui catalyse la réaction. Pas de catalyseur, pas de réaction. [Pour rappel, en chimie classique, un inhibiteur s'appèle un poison, dont l'exemple le plus connu est... le plomb (comme il bousillait la fonction du pot catalytique, on l'a retiré...)]

La méthode moderne bénéficie des dernières avancées en imagerie/cartographie des protéines (dont les enzymes). C'est long, c'est compliqué, mais peu ou prou on arrive à faire une carte 3D, avec une très grande définition du profil cotier, donc de la rade qui abrite le catalyseur. Reste à concevoir une Sardine qui vienne bloquer le port de Marseille. Il faut beaucoup d'outils, la carte et des logiciels de docking qui calculent l'affinité, l'encombrement stérique, etc.

Il y a une méthode et des outils. Au point que cela pose la question de la 'découverte'. En effet, la serrure commande la clé et il n'y a pas 2 clés parfaites pour la même serrure! Celui qui présente une clé optimale pour la serrure va obtenir le brevet, donc l'exclusivité. Or, il n'a fait que faire le 'négatif' de la carte. Se pose alors la question de la juste rémunération de celui qui aura fait... la carte! Parce que la vraie découverte, c'est la carte, et l'invention c'est son symbole (au sens étymologique de contre-pièce). Et à une carte donnée il n'y a qu'un pharmacore optimal. Ce qui interdit toute invention ultérieure! Dolutégravir marque une nouvelle génération d'INI et aussi sa fin. Les améliorations possibles, relativement à ce site catalytique, sont marginales. Qu'on ne s'étonne donc pas que Bictégravir (Gilead, en fait Japan Tobacco, Tokyo) soit le sosie du Dolutegravir (GSK, en fait Shionogi, Osaka): tout cela beigne dans le même verre de saké!

Eh bien, Islatravir, c'est tout l'inverse! C'est une molécule fin-de-siècle, développée à l'ancienne, et conservée dans un placard (si, si, cette partie là fait un peu mal au coeur , quand on y pense), c'est du à l'intuition, à l'experimentation, à l'expertise.

Islatravir: épisode 2, l'innocuité


On l'a vu dans un épisode précedent (à lire absolument), la base de départ est un ARV de merde (on y reviendra) qui a été travaillé pour optimiser la reconnaissance. Génial sauf que d'autres enzymes la reconnaissent aussi! Ca brouille la transcriptase inverse (quelle saleté!) mais aussi des polymérases naturelles et utiles. Shit!

Islatravir et... antibiotiques


On dispose de nombreux antibiotiques nucléosidiques naturellement isolés. La plupart d'entre eux ont été modifiés avec un nucléoside physiologique, et bienqu'ils aient une activité antibactérienne et antitumorale élevée, ils étaient également très toxiques et ne pouvaient pas être utilisés en clinique (ex: Tubercidine, Aristeromycine, Nucleocidine...). Ils étaient inutilisables... Par conséquent, dans les années 1960 et 1970, les chimistes des nucléosides ont encore modifié chimiquement ces antibiotiques modifiés sur un seul site dans le but d'obtenir des nucléosides avec une meilleure activité biologique.

Cependant, une fois modifiée, l'activité a été perdue dans tous les cas. Zut!!! Donc, tu titilles ton truc en un point (voire davantage), tu élimines la toxicité, mais adieu l'efficacité! Inutile de dire qu'au tournant des années 80, plus personne ne faisait ça...

Ainsi, de nombreux chercheurs à cette époque ont quitté la chimie des nucléosides, affirmant que « la chimie des nucléosides n'a pas de perspectives d'avenir » (surtout aux États-Unis, il est devenu difficile d'obtenir des fonds de recherche et le mouvement a été rapide). Cependant, les chercheurs nippons ont supputé que "perte d'activité signifie perte de toxicité".

Perte d'efficacité sur la polymerase


L'idée est la suivante. Le probléme est à 2 volets: la molécule retenue est efficace contre la Transcriptase inverse (good) et la Polymerase (not good). Si on cherche à réduire la toxicité du couple molécule/polymérase par la voie classique (doréanavant abandonnée) on va reduire la toxicité (vis à vis Polymerase) et l'efficacité (vis à vis la Polymérase), ce qui est une bonne chose car cela reduira d'autant la toxicité due à l'efficacité sur la Polymérase !

Par conséquent, si la toxicité du 4'SdN dans lequel l'un des nucléosides physiologiques est modifié est élevée, on considère que la toxicité peut être réduite en le modifiant davantage. En effet, la polymérase d'acide nucléique humaine reconnaît notre nucléoside modifié (la molécule candidat) à un endroit (elle l'attire comme port d'attache) et l'intègre dans l'ADN ou l'ARN, mais on s'attend à ce qu'un nucléoside modifié à deux endroits ou plus ne soit pas reconnue et ne l'attire plus !

Voilà! l'aieul d'Islatravir vient de perdre sa virginité toxicité !


... Sans perdre au passage son efficacité vis-vis la transcriptase inverse. Un aieul efficace, dont les premiers descendants sont non toxiques... Et ce n'est pas finit! Les chercheurs vont travailler le métabolisme (la durée de vie), car c'est l'objectif: faire un ARV moins cher!

Bon... On verra cela une prochaine fois

Le génie français: Sonigo et Raoult, toujours...


Il faut lire les meilleurs! Le meilleur microbiologiste moderne et accessible, c'est Raoult, à moins que vous n'ayez quelqu'un d'autre à proposer, si vous souhaitez. Même s'il n'est pas impliqué dans le problème du moment, il nous faut lire et relire Sonigo. Lequel avait prédit, sur la base de considérations générales, la perte de dangerosité du virus, au grè de ses mutations inéluctables. Va pour la règle générale, et on verra si la Spikisation massive vient ou non perturber le contexte. On verra... Reste que Raoult, il vient avec des billes, des génomes: le virus/variant ne peut pas ne pas muter et son effet décroit au grè des mutations successives. Voilà... L'avenir usuel d'un variant, c'est de disparaitre, sous environ 2 mois à compter de son émergence. Toute une nouvelle compréhension des épidémies de virus à ARN émerge aux yeux du public.

Pour mémoire, LA vidéo de Raoult qui consacre cette érosion est ici. Erosion envisagée par Sonigo et citée dans mon billet ici. Parce qu'il faut lire et relire Sonigo! Et on applaudira la préscience dans ce numéro du JDS, remarquable! L'interview date de ... 1996! on y lit:
On lira aussi avec intérêt l'interview de Leibowitch, et en particulier ceci
Pourquoi est-ce important? parce que c'est le point d'orgue d'une serie de billets à venir sur la responsabilité des uns et des autres (y compris des patients) dans le surdosage. A suivre...

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2021/09/11

Lorgeril et la pouliche


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Lorgeril et sa pouliche: un peu de science dans un monde hystérique

Par Charles-Edouard!

Lorgeril et sa pouliche: une constatation déjà ancienne


Dans l'essai qui ouvre la voie à l'AMM du Genvoya (Gilead, encore et toujours...) il y a une annomalie, qui, fort à propos, se résoud (d'elle même ?) dans la dernière ligne droite. Cela m'interpelle, mais à l'époque je n'aurais jamais mis en doute la solide Science des essais en double aveugle. Toutefois c'était bizzare...

Est-il donc possible de gruger un essai clinique? Normalement non, mais qu'en est-il vraiment? Une fois que tu ouvres la boite de Pandore tu en trouves tant et plus. Le premier qui a fait un peu de bruit est l'essai Jupiter. La controverse continue (voir article du BMJ) Entre temps la statinisation s'est installée. Et le vaillant de Lorgeril, qui a mis en avant la triche, aura été conspué, malgré une carrière impressonnante (rapellez-vous, l'étude Lyon et le régime méditerranéen, c'est lui, entre autres). Le dénonciation de l'essai Jupiter est ici

Il a donc souvent discuté un biais dans les essais que l'on semble en voie de retrouver dans LA vaccination-qui-n'en-est-pas-une...

Lorgeril et la course hippique


Sa démonstration aura été brillement illustrée dans un programme télé que je n'ai pas retouvé. Dommage... C'est tout de même facile à visualiser...

Au Grand Prix du Président de la République (Eh oui, il ne serait pas à vendre, mais il a un prix...), les concurrents sont au départ. La favorite, Astrée de Zeneca, fait un départ en trombe. Elle domine! A mi-parcours son avance est sans appel: elle gagne, elle gagne! Et c'est la chute chez ses suiveurs. Le propriétaire interpelle les juges: à quoi bon continuer le massacre: pour le bien de tous, autant arrêter là et déclarer Astrée de Zeneca vainqueur, haut la main. Le public est tout acquis à la pouliche, favorite des médias.

Le temps de consulter les Sages, ce qui n'est, on le sait, qu'une formalité, voici que, venue du fin fond de la course, Delta du Bengale fait une remontada inouie. L'outsider remonte inlassablement et il y a urgence à déclarer la victoire d'Astrée de Zeneca.

Cela va très vite et Delta du Bengale est au coude à coude... Voici qu'elle dépasse Astrée de Zeneca, battue au finish, au grand dam de Sir Zeizer, le propriétaire

Il faut se méfier d'une supériorité temporaire


L'effet des statines est en trompe l'oeil. Elle semblent bénéfiques un temps, puis le risque cardio vasculaire reprend le dessus. Normal... A la fin des fins, tout le monde meurt!

Evidemment, l'industriel-sponsort-de-l'essai a tout interêt à emporter la décision au moment le plus favorable! Et à effacer les traces de son méfait. Par compassion, on va arrêter l'essai au vu du bénéfice manifeste (provisoire, il est vrai) et on va même traiter en urgence le groupe contrôle. Oh les malheureux qui, autrement auraient été victimes de leur abnégation: plus de groupe contrôle, plus de remontada !!! Et le tour est joué!

Dégringolade relative des performances des thérapies génétiques


Le théatre hypique se construit devant nous: que le spectacle commence! Israel, un temps montré en exemple indubitable, est en train de tourner au fiasco... Ce n'est pas encore sûr de chez sûr, mais ca en prend le pli: grosse remontada des PCR positives, chez les uns ou les autres. Bien sûr les pro-vaxx détournent le regard. Pourtant Pfizer avait négocié avec le gouvernement israelien pour disposer (et publier) des données, qu'ils espéraient imparables.

Laurent Alexandre va-t-il manger son chapeau?


Chose promise, chose due...

Obligation de traitement / Judiciarisation


J'avais ouvert un volet "Obligation de traitement / Judiciarisation" concernant le VIH... J'ai un peu laissé tombé tant c'est desespérant! Mais bon... Là on y va tout droit!

Le 1/15 / Mon réservoir


Bon... Bientôt près de 2 ans en 1/15 et une CV indétectable... Je pars à la recherche de mon "réservoir disparu" ... Bon, disparu pas tout à fait mais il est confirmé qu'il est passé sous le radar. C'est bien, c'est confirmé! A combien est-il ? On n'en sait pas plus pour le moment! J'entend qu'on ergote que tant qu'il n'a pas disparu entièrement, il n'y aurait pas de bénéfice à savoir le réduire à mini-mini... Ah Bon ??? Vous en connaissez beaucoup des gens qui mesurent chaque année leur réservoir, prennent des dispositions nouvelles et le voient chuter sous le radar en moins de 12 mois ?? Leibo aurait été excité comme un pou: c'est quand même la stratégie qu'il est allé exposer à Pasteur...

Le génie français: Luc Montagnier


Moi, j'écoute volontiers Montagnier... 4 pilliers soutiennent l'Eclipsothérapie et 2 sont parfaitement prédits par Montagnier! (je ferai un papier sur le sujet...)
Une très bonne vision des choses dans cette Lettre de Montagnier

1/ Les Coronavirus d’une manière générale ne sont pas dangereux.
2/ Le Coronavirus SARS-COV2 a une origine naturelle qui a été modifiée dans un laboratoire d’où il est sorti. C’est une chimère pathogène.
3/ Les virus à ADN comme à ARN sont constitués des bases azotées qui appartiennent à des nucléotides.
4/ Les variants sont d’autant plus fréquents que les vaccins se généralisent.
5/ Les vaccins à ARN messager ont pour but de fabriquer un antigène toxique : la protéine Spike.
6/ Le devenir du virus
7/ Vacciner en période épidémique est un non-sens, augmentant les effets indésirables : les épidémiologistes le savent.
8/ La nature est plus forte que les scientifiques : l’immunité collective est un leurre.
9/ Le passe sanitaire impose la vaccination quasi obligatoire à trop de personnes, pour éviter la responsabilité du gouvernement ou des fabricants.


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