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2017/07/29

Dolutegravir, R263K et DOLUMONO



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Dolutegravir, R263K et DOLUMONO

Par Charles-Edouard!

Pr. Philippe EVEN: Chaque essai clinique est un roman policier, c'est d'abord un roman parce qu'il est faux, et, il faut un esprit de policier pour détecter toutes les manoeuvres.

A la min. 53:30 de la vidéo d'Even.

Il faut bien s’imprégner des billets précédents: DTG et R263K, R263K et puits Darwinien: R263K est bénéfique, elle amplifie l'effet de Dolutegravir, et peut même expliquer un effet à la Absolutegravir. C'est une mutation bénéfique, qui n'est pas le marche pied d'autres.

Elle est aussi bénéfique au réservoir (billet à venir). Et elle est, tout au plus, commensale de la descente de CV. Quand la pression Pharmacologique est moindre, si elle est là, eh bien... Comme les rats quittent le navire, elle sort en premier... Quitte à devenir vite invisible, noyée par le virus le plus adapté (celui de départ).


Dans le tableau, on identifie un/e patient/e avec la R263K; Les auteurs, par leur décision d’arrêter l'essai, considèrent que R263K apparait, à la façon, disons, d'un aléa, et crée la remontée de CV: elle serait la cause. C'est conforme à l'idée que le mutant R263K a une résistance à DTG. Or, celle-ci est très très modeste, à peine mesurable, et s'accompagne d'une perte importante d'aptitude (fitness). Et puis, pourquoi apparait-elle maintenant, après plus d'un an ??...

Ah! Ils ont une explication: la dose de DTG était abaissée par malabsorption: Probablement une absorption gastro-intestinale sous-optimale de DTG pendant 10 jours à cause d'une gastro-entérite



Le voilà notre scenario alternatif, plus crédible:

Le/a patient/e a une gastro, prend mal ou peu ou de façon inefficiente, la pression médicamenteuse décroit... le dosage à 13h est à 0,7, c'est à dire comme mon mini-Dolu, donc, comme attendu, le virus remonte, avec sa R263K commensale, comme signature, et non pas comme cause. Hazard des choses, on la voit à ce moment-là: que se passe-t-il si la situation perdure: le virus continue sa remontada, le sauvage (ou historique), mieux adapté, reprend le dessus, très vite, et la R263K s'efface devant lui: elle deviendra invisible. Plus de mutation visible et un virus remonté, mais pas trop. Ça ne vous rappelle rien? Regardez bien le tableau...

En mono-DTG, pour optimiser la biodisponibilité, on prend avec un repas. Pour ma part, je casse aussi le cachet entre les dents: cassé, il se délite mieux.

Élémentaire, mon cher Watson!... Ah bon ? Elémentaire???

L’événement n'arrive pas stochastiquement (aléatoirement dans le temps) à la semaine 60, il arrive avec... l'hiver et la gastro! Bravo!! Les auteurs viennent d'inventer la pluie! Enfin!... C'est trop con! Enfin... non... Ils sont trop cons! Ça sent l'amateurisme, le protocolisme...

Voilà... Tu as tout compris! Tout ? Vraiment tout ?? Tout ???

Ah bon... Vraiment? Le virus remonte avec sa R263K commensale, à l'occasion d'une baisse accidentelle de la pression médicamenteuse... Certes... Mais qu'est-ce qu'elle faisait donc là ?!

C'est l'été, on feuilletonne: ce sera pour une prochaine fois! C'est amusant, n'est-ce-pas?

Dans l'actu: DTG+3TC, en attaque, < 500.000 et VICTOIRE écrasante

B. Taiwo a présenté les résultats à S24 d' ACTG A5353: phase II DTG + 3TC, en attaque, <500 000 cp. DTG + 3TC a démontré une efficacité de virologique puissante, sauf chez 3 patients d'une adhérence sous-optimale. Les essais randomisés sont en cours.
C'est un peu plus ambitieux que PADDLE (20 patients sous 20.000 copies), mais moins que Lanzafame (20 patients <100.000 copies, mais en Mono-DTG, avec patients choisis).


IAS-2017: la consécration du 4/7

Pour la session ICCARRIENNE, la salle de conférence était pleine à craquer et de nombreux écrans ont dû être installées à l’extérieur. Standing ovation à l'évocation de Leibowitch (ICCARRE), participant recherché, adulé, congratulé et même récompensé: la victoire fut si totale, qu'on fera un billet jubilatoire, à la rentrée! Oh, que ce fut jouissif!!!

Semaine éprouvante et victorieuse: Bon Week-End et bonne bourre



2017/07/23

R263K et puits Darwinien



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutégravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

R263K et puits Darwinien

Par Charles-Edouard!

Voici un témoignage DTG 100mg/semaine...


Avec Dolutégravir, en monothérapie, on a ouvert la boite de Pandore: certains n'y arriveront pas (ex. DOMONO), d'autres y arriveront (ex. DOMONO, à nouveau), et même iront plus avant dans l'allègement! Il doit bien y avoir une limite... Et jusqu'où pourra-t-on la repousser?

Dolutegravir et comportement hybride


On comprend mal: mono-DTG a donné d'excellents résultats, chez nombre de patients, et quelques résultats discordants, y compris, dans DOMONO, un patient avec une poussée à 70.000 copies, sans mutations, et avec, nous dit-on, une bonne observance: on a du mal à y croire!

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Pour les uns, DTG est un Absolutegravir, pour les autres, c'est juste un ARV puissant, sans plus. Absolutegravir a un mode unique de fonctionnement: il ne donne jamais de résistance. Dolutégravir présente ce mode (pseudo-Absolutegravir) pour les uns, et banal pour les autres...


Le puits Darwinien sépare 2 modes


Là où le puits darwinien sépare les 2 modes, on a un côté Absolutegravir et un coté banal.

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Le patient en maintenance peut soit réussir sa maintenance, rester à son point de départ voire même faire tomber son virus dans le puits Darwinien (chemin orange), soit échouer en ayant un virus muté (chemin vert), soit même un virus non muté (en apparence) (chemin rouge).

On a donc 3 types de résultats (et non 2): maintien (voire amélioration) du contrôle, échappement sans mutation, échappement avec mutation.

Gardons ce schéma en tête: on va voir scientifiques et cliniciens s’écharper à coup d’oukases et d’anathèmes, au grand détriment des patients et au bonheur de Big Pharma, avec les idiots utiles habituels comme porte-voix.

Dolutégravir, R263K et puits Darwinien


dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Le patient, naïf, ayant un virus bien sauvage a tout pour réussir son traitement d'attaque, en mono-DTG. Pour l'instant à 100 % de succès chez Lanzafame: il a un Absolutegravir.

Il monte la pression pharmaceutique: le virus descends, sans muter, voire mute (R263K) pour tomber dans le puits.

S'il baisse la pression pharmaceutique (oubli ou autre), le virus remonte, exhibant, un temps, une mutation R263K (éventuellement), et s'il laisse faire, ça remonte encore, la mutation devient invisible (tout en restant présente?)

Le puits, les 3 zones et DOMONO


Maintenant qu'on a un peu de bagage, on va pouvoir aborder DOMONO. Une présentation intermédiaire de DOMONO est disponible ici (présentation à Glasgow 2016), le poster avec les conclusions a été présenté à CROI-2017. Vous pouvez prendre un peu d'avance sur notre feuilleton de l'été, en identifiant les 3 zones de résultats: succès, échec sans résistance, échec avec résistance. Notre prochain épisode: un échec avec la R263K est-il un échec résistif?

Cette histoire est donc plutôt complexe (j'ai beaucoup simplifié...). On pourra lire:
Monotherapy with either dolutegravir [...] in humanized mice (il faut avoir l'article complet pour voir que la souris en échec était en sous dosage, sinon on comprend de travers).

Wainberg et Mesplède expliquent que l'astuce R263K peut ne pas marcher chez 1-10% des patients: Polymorphic substitution E157Q in integrase increases R263K-mediated DTG resistance

Le Talon d'Achille est bien détaillé par le Dr José Moreira dans Dolutegravir monotherapy as a simplified strategy in virologically suppressed HIV-1-infected patients

Le choix des patients va être crucial


La sélection judicieuse des patients va être un aspect important pour mono-DTG (attaque ou maintenance). A noter ce Samedi 22 Juillet la conférence: Global HIV Clinical Forum on Integrase Inhibitors (sponsor ViiV Healthcare...) avec un programme plus dense, en fait, que celui publié.

Bon... Affaire à suivre...

Bon Week-End et Bonne bourre



Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

2017/07/09

IAS-Paris, ANRS



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

IAS-2017 à Paris, ANRS-4D et le 4/7

Par Charles-Edouard!

Après Durban (2016), Paris accueille le congrès IAS-2017. Une édition plus resserrée, plus scientifique, moins barnum!

L'ANRS est co-organisateur. Sa seule contribution pertinente à l'Histoire aura été ANRS-4D: le reste c'est de la gnognotte, que d'autres auraient fait de toute façon, ou des fiascos cinglants (ex. Mobidip ou Ipergay, si vite oublié). ANRS-4D, en version inachevée, a été présenté à DURBAN.

Il y aura un poster ANRS-4D, annoncé sous le numéro: MOPEB0321, c'est à dire Lundi (MOnday) Poster Exhibit session B; le détail n'est pas encore disponible.

C'est peu, mais il aura, semble-t-il, fallu batailler!

IAS-2017: session allègements


Il y a une session consacrée aux allègements:
IAS 2017 ANRS allègements international AIDS society Paris Durban poster ANRS-4D

Le Pr Katlama y parlera des initiations sous mono et bithérapies, normal...
IAS 2017 ANRS allègements international AIDS society Paris Durban session  Turkova Anna Katlama
Le Dr Pedro Cahn, des bithérapies (c'est le père de GARDEL et PADDLE), normal, un médecin Thaï de la réduction, bon pourquoi pas...

Pour les stratégies 4/7, il y aura ... Il y aura le Dr ... Il y aura le Dr Molina Anna Turkova !!! Le tout Paris va la découvrir. Inconnue? Elle est coordinatrice et auteur dans l'essai BREATHER (en 5/7), son sujet est: Traitement quatre jours par semaine: pour qui est-ce une option appropriée

Elle peut ne pas être au fait d'ANRS-4D: même le communiqué a disparu du site ANRS! Aurait-elle acquis une expérience sur le 4/7 dans une étude pas publiée ??? (ou alors Penta-15?)

La situation, sur le terrain, a changé assez rapidement:

A Garches, sont rassemblées des données de 114 patients (FASEB J, 2010 et 2015): aucun échec sur plus de 600 années de traitement en 4/7.

L'essai ANRS-162-4D, a enrôlé 100 patients (cf. IAS 2016, Durban, manuscrit soumis pour publication): absence d'échec chez les patients admissibles qui ont strictement adhéré au protocole, c'est à dire, zéro échec intrinsèque.

À partir de novembre 2016, les experts français, citant BREATHER et ANRS-4D, ont autorisé la libre pratique du 4/7, hors essais cliniques.

En outre, 2 associations de patients collectent les données cliniques, en parallèle et indépendamment, des essais cliniques classiques. Une liste de médecins allègeurs est disponible.

Aujourd'hui, les patients sous traitement 4/7, en France, peuvent être estimés à environ 500 ... En forte augmentation, car la mode a tendance à se répandre dans la communauté.

Un vaste essai clinique, contrôlé, ANRS-170-Quatuor, va commencer sous peu dans 62 centres hospitaliers universitaires français, avec 640 volontaires admissibles.

On peut anticiper que cette présentation, à l'IAS-2017 à Paris, aura un impact important sur les participants...

A-t-elle pris, au moins, l'initiative d'en discuter avec des investigateurs impliqués?

Breather: un bon essai, une mauvaise théorie


J'ai fait de la pub autour de BREATHER! C'est ici, à peu près, le seul endroit.
Malheureusement, les auteurs théorisent, spéculent, à tort. La faiblesse des auteurs de BREATHER est de théoriser autour d'une spécificité pharmacocinétique d'EFV (alors que la majorité des enfants prennent de l'AZT, à demi-vie courte...). Des réserves, des élucubrations apparaissent ici, et ici: elles ont été rajoutées par les castratrices, sur un argumentaire bien peu défendable. C'est dommage car cela prive des centaines de milliers d'enfants d'une stratégie salutaire. J'en profite pour rappeler une différence fondamentale entre BREATHER et ICCARRE/ANRS-4D/Quatuor: l’absence de pronostic sur génotype!

Le 4/7: pour qui est-ce une option appropriée?


La question est intéressante et tombe à pic: on va écouter les arguments du clan restricteur, et, les disséquer! Penser à enregistrer, noter, les argument(aire)s de cette session.

L'actu: le mur des cons (comme disent des magistrats...)


Bon... Dans l'actualité, il y a cet autre scandale, qui va tourner à l'affaire d'état, alors que ce n'est qu'une vulgaire affaire de gros sous, le Conseil d'Etat ayant acculé (sans faute d'orthographe) le gouvernement, à rendre ce qui est obligatoire (DTP), disponible et gratuit, sauf à rendre obligatoire ce qui ne l'était pas.

Là, pour le coup, ils s'y sont inscrit d'eux-mêmes! Ils veulent la sur-vaccination du nourrisson. Les gens ne sont pas idiots: les petites grenouilles ont un système immunitaire immature, et les vacciner contre l'hépatite B (maladie sexuelle) ou un méningocoque C (avec des souches qui ont disparue depuis), les vacciner au berceau pour éviter des morts par Rougeole, épidémie qui n'existe pas. Vaccinez les tous: cela protégera les immunodéprimés, merci les p'tiots.

La liste des signataires est ici. Des spécialistes évoqués parfois ici (autant dire qu'il ne faut pas y aller!). Les 'pieds nickelés' de la virologie parisienne y sont peu présents. Tu y vois le Pr Grimaldi, tu sais, d'avance, que tu as une bonne pelote, tu tires et tu trouves, les autres imbéciles!

Personnellement, autour de moi tout le monde est vacciné au max (j'y veille!), mais j'ai en horreur qu'on instrumentalise la Science à des fins mercantiles et liberticides.

Communication Interne: Formidable travail, je dois dire! Apparemment nous avons un problème de communication par email. Je t'ai fait envoyer l'accès au blog espagnol. L'as tu reçu?

Ce fut une semaine fatiguante! Alors, Bon Week-end et bonne bourre!

Les commentaires


Anonyme 16 Juillet 2017


Charles-Edouard! 16 Juillet 2017




Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
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Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

2017/07/03

Dolutegravir et la R263K



Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
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- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)

Absolutegravir, Dolutegravir et la R263K

par Charles-Edouard!

Des nouvelles de Backy:

Une petite remontée d'ASAT n'a rien de préoccupant; à 5 ou 10 fois la limite, là, oui, c'est préoccupant; tu en es loin! Voilà un cas réussi de mono de Tivicay®; Une fois installé, tu peux regarder ce que font les autres, tel jesuisdu13 qui fait la mono de Tivicay ® en 4/7...

Quand Dolutégravir se fait Absolutegravir...


Ici, je simplifie grandement... relisez aussi le billet: Absolutegravir, molécule fantasmée.

L'Absolutegravir est conçu par ordinateur sur Intégrase 'sauvage' numérisée; des logiciels d'appontage testent des millions de configurations. Puis on reboucle sur des intégrases mutées, digitalisées; enfin, sur des enzymes courantes pour éviter les effets secondaires.

dolutegravir HIV tivicay resistance elvitegravir raltegravir genvoya
A la conception de DTG, par ordinateur, on ne dispose pas encore de la digitalisation des intégrases mutées (lesquelles d'ailleurs?). Donc DTG est conçu sur intégrase 'sauvage' et confronté aux mutations connues de RAL et EVG. Son efficacité, supposée absolue, est spécifique à l'intégrase 'sauvage', non mutée. C'est un bon commencement, et plus efficace que la cuisine habituelle, dont est sorti Raltégravir. Tout est une question d'époque... Je simplifie à l’extrême, en fait, c'est un travail énorme!

La R263K: un profond puits Darwinien


Dans les tous premiers essais, on se rend compte alors, hasard ou génie de conception, d'un phénomène tout à fait unique dans son ampleur, pas vu dans les tubes à essais. La mutation de choix de DTG est la R263K. On ne la trouve pour ainsi dire pas dans les essais en tube (dit passages), mais on la trouve dans l'essai VIKING et dans les essais de passage sur tissus (une originalité de McGill, à Montréal)

dolutegravir HIV tivicay Darwin puits trou noir évolution monotherapie HIV black hole
Cette mutation préférée, a 2 caractéristiques: elle confère une résistance très modeste, riquiqui, et le virus muté n'a qu'une envie: rester au chaud: il n'a aucune facilité à se répliquer: sa viabilité (fitness) le rend inapte. C'est presque un 'Junk'. Il se met dans son trou et il y reste volontiers: on parle de trou noir Darwinien ou de puits Darwinien.

Quand la pression pharmacologique agit sur un virus sauvage, il décroit (sans muter) ou mute avec la R263K, qui, chose remarquable rend la pression pharmacologique encore plus efficace. A l'inverse, quand la pression pharmacologique diminue, le virus reprend de la vigueur, y compris, dans un premier temps, son mutant R263K. Plus avant, survival of the fittest oblige, le virus historique, sauvage, reprend le dessus et on perd trace du mutant.

Sur un virus sauvage, DTG agit comme un Absolutegravir


Tant qu'on reste sans ce système binaire, la mutation R263K est bénéfique. Elle est un marqueur, un épiphénomène, et, elle n'est pas la cause de la remontée de CV (alors que la baisse de la pression en est une); elle l'accompagne, à son corps défendant, pour disparaître, ensuite.

Tant que vous avez un virus sauvage, et surtout sur l'intégrase, Dolutegravir agit comme un Absolutegravir. Les propriétaires d'Absolutégravir vont vouloir conserver leur carte maitresse jusqu'au bout, et ViiV HealthCare ne va pas venir vous expliquer que le patient naïf, à virus bien sauvage, a entre les mains une molécule qui a tous les avantages d'un Absolutegravir.

Voilà comment Lanzafame réussit ses monothérapies de DTG sur patients naïfs, choisis, comment j'ai réussi Hypodolu (surdosé), Minidolu (Tivicay® 1/4 de cachet) et DTG+3TC en 1/7

Voici une première clé pour la lecture de DOMONO, notre feuilleton de l'été!

Bonnes vacances, bonne bourre, attention au soleil, et vive l'Eclipse!

Les commentaires


Anonyme 17 Juillet 2017


Charles-Edouard! 17 Juillet 2017


Rico bcn 17 Juillet 2017


Charles-Edouard! 17 Juillet 2017




Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Névirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)