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2017/07/23

R263K et puits Darwinien



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutégravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

R263K et puits Darwinien

Par Charles-Edouard!

Voici un témoignage DTG 100mg/semaine...


Avec Dolutégravir, en monothérapie, on a ouvert la boite de Pandore: certains n'y arriveront pas (ex. DOMONO), d'autres y arriveront (ex. DOMONO, à nouveau), et même iront plus avant dans l'allègement! Il doit bien y avoir une limite... Et jusqu'où pourra-t-on la repousser?

Dolutegravir et comportement hybride


On comprend mal: mono-DTG a donné d'excellents résultats, chez nombre de patients, et quelques résultats discordants, y compris, dans DOMONO, un patient avec une poussée à 70.000 copies, sans mutations, et avec, nous dit-on, une bonne observance: on a du mal à y croire!

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Pour les uns, DTG est un Absolutegravir, pour les autres, c'est juste un ARV puissant, sans plus. Absolutegravir a un mode unique de fonctionnement: il ne donne jamais de résistance. Dolutégravir présente ce mode (pseudo-Absolutegravir) pour les uns, et banal pour les autres...


Le puits Darwinien sépare 2 modes


Là où le puits darwinien sépare les 2 modes, on a un côté Absolutegravir et un coté banal.

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Le patient en maintenance peut soit réussir sa maintenance, rester à son point de départ voire même faire tomber son virus dans le puits Darwinien (chemin orange), soit échouer en ayant un virus muté (chemin vert), soit même un virus non muté (en apparence) (chemin rouge).

On a donc 3 types de résultats (et non 2): maintien (voire amélioration) du contrôle, échappement sans mutation, échappement avec mutation.

Gardons ce schéma en tête: on va voir scientifiques et cliniciens s’écharper à coup d’oukases et d’anathèmes, au grand détriment des patients et au bonheur de Big Pharma, avec les idiots utiles habituels comme porte-voix.

Dolutégravir, R263K et puits Darwinien


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Le patient, naïf, ayant un virus bien sauvage a tout pour réussir son traitement d'attaque, en mono-DTG. Pour l'instant à 100 % de succès chez Lanzafame: il a un Absolutegravir.

Il monte la pression pharmaceutique: le virus descends, sans muter, voire mute (R263K) pour tomber dans le puits.

S'il baisse la pression pharmaceutique (oubli ou autre), le virus remonte, exhibant, un temps, une mutation R263K (éventuellement), et s'il laisse faire, ça remonte encore, la mutation devient invisible (tout en restant présente?)

Le puits, les 3 zones et DOMONO


Maintenant qu'on a un peu de bagage, on va pouvoir aborder DOMONO. Une présentation intermédiaire de DOMONO est disponible ici (présentation à Glasgow 2016), le poster avec les conclusions a été présenté à CROI-2017. Vous pouvez prendre un peu d'avance sur notre feuilleton de l'été, en identifiant les 3 zones de résultats: succès, échec sans résistance, échec avec résistance. Notre prochain épisode: un échec avec la R263K est-il un échec résistif?

Cette histoire est donc plutôt complexe (j'ai beaucoup simplifié...). On pourra lire:
Monotherapy with either dolutegravir [...] in humanized mice (il faut avoir l'article complet pour voir que la souris en échec était en sous dosage, sinon on comprend de travers).

Wainberg et Mesplède expliquent que l'astuce R263K peut ne pas marcher chez 1-10% des patients: Polymorphic substitution E157Q in integrase increases R263K-mediated DTG resistance

Le Talon d'Achille est bien détaillé par le Dr José Moreira dans Dolutegravir monotherapy as a simplified strategy in virologically suppressed HIV-1-infected patients

Le choix des patients va être crucial


La sélection judicieuse des patients va être un aspect important pour mono-DTG (attaque ou maintenance). A noter ce Samedi 22 Juillet la conférence: Global HIV Clinical Forum on Integrase Inhibitors (sponsor ViiV Healthcare...) avec un programme plus dense, en fait, que celui publié.

Bon... Affaire à suivre...

Bon Week-End et Bonne bourre



Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

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