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2017/08/26

DOMONO et hypothèse primaire



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


DOMONO et hypothèse primaire

par Charles-Edouard!

Des patients perdent confiance en la médecine...


La surmédication est en marche! Ayez confiance... Les inhibiteurs ne sont pas toxiques, prendre un traitement à l'avance est sans risque. Viendra ensuite l'obligation à se faire tester, puis celle à se faire soigner. Le même psychodrame qu'avec les vaccins! Et, cela rapporte beaucoup plus!

Pour faire croire qu'il faille traiter à n'importe quel niveau de CD4, on a frelaté un essai: START. Par construction, il ne pouvait pas donner d'autre résultat que l'avantage à traiter tôt. L'astuce? Introduire une majorité de patients pré-tuberculeux. Si on les exclut, le résultat est inverse, comme l'avaient montré des années de pratique britannique de n'initier qu'à partir de 350... CQFD


S230R dans DOMONO


La mutation S230R n'est associée à la résistance QUE si elle est associée à d'autres. Toutes ne confèrent pas nécessairement de résistance... Selon Stanford, ici : S230R est une mutation non polymorphique [...], qui semble avoir un effet minimal, voire aucun, sur la sensibilité aux INSTI.

Elle n'est pas causale dans la remontée de CV, et, seule, ne confère pas de résistance (cf: ici). Elle a un score NUL pour DTG, mais pas pour RAL ou EVG (cf ici). Talon d'Achille? Va savoir...

S230R ne peut être identifiée comme RAM (mutation associée à une résistance) que si elle n'est pas seule; Or, ici, elle est seule! Donc pas une RAM. La CV augmente, donc action. Laquelle? Une reprise de la TRI (Eviplera®), comme ont fait les auteurs? Ou un ajout de 3TC, comme ils le recommandent à la fin de l'essai? A terme, un allègement ICCARRE reste possible.

Ici, ce n'était pas une RAM justifiant une interruption de l'essai...

Plus de 50 % des échecs sont évitables


Tout comme DOMONO, l'étude BMM+P exclut les patients ayant eu un échec sous INI; BMM+P montre que l'on évite plus de 50% des échecs en utilisant le filtre Talon d'Achille, ce que DOMONO ne fait pas. Quoi donc de surprenant à avoir autant d'échecs que dans BMM+P? Des échecs majoritairement évitables!

L'hypothèse primaire est validée


Malgré cela, l'hypothèse de non-infériorité est validée! Si le groupe Morlat est consistant, il pourrait autoriser la Mono-DTG dès la prochaine révision ;-)

Lorgeril explique bien, ici, qu'il faut définir l'hypothèse primaire, à l'avance, et s'y tenir! Et de conclure: Un essai arrêté prématurément est un essai foutu ! Poubelle !

Erreur fatale: l'interruption de sécurité, indue


L'essai a été interrompu pour cause de sécurité, au prétexte que le nombre de RAM dépassait le nombre de RAM autorisées par les conditions prédéfinies de sécurité. Conditions prédéfinies que nous n'avons trouvées nulle part... Ça sort d'on ne sait où: c'est donc fait au doigt mouillé.

C'est tout à fait discutable: en effet, la S230R, vue à S30, n'est pas à proprement parler une RAM. Mais, les deux autres résistances N155H et R263K sont vues à S60 et S72, c'est à dire alors que les patients, techniquement ne font plus partie de l'étude, qui dure 48 semaines.

L'erreur vient de ce que les patients restent dans l'étude au-delà du temps imparti, sans que l'on ne relâche la bride. Cette contrainte de sécurité est calculée à partir d'une fréquence admissible, disons 2 par an, qu'on multiple par le temps (1 an), ce qui donne 2... Mais si l’étude dure 2 ans, alors la barrière est de ... 4.

Pourquoi il y a-t-il des patients S72 dans une étude 48 semaines ??? Ils ont eu du mal à recruter: le recrutement s'est étalé sur env. 1 an!!!

La cause principale de l’arrêt de l'essai est in fine qu'il y avait trop peu de centres participants, et que les investigateurs, pris à contrepied, n'ont pas revu les conditions de sécurité à la constatation de ce retard. Espérons que Hocqueloux, dans MONCAY, qui a aussi du mal à recruter, sera mieux avisé!

Toutes les analyses statistiques reposent sur l'hypothèse (douteuse...) que la résistance est aléatoire, à aléa constant dans le temps... Dès lors, avancer la date d'initiation du traitement augmente le temps où la patiente est exposée au risque de résistance ou de suicidalité. Mais, cela, personne n'en parle... Ben voyons...

L'été touche à sa fin, notre feuilleton aura encore un dernier épisode, et puis, c'est la rentrée, plein pot sur notre victoire, les remissions, les contrôleurs post-traitements, les bithérapies en cycle courts (Stratégie BiCycle), de nouveaux résultats en Mono-DTG... Oh, on va s'amuser!

Vite la mer, la plage, le soleil et l'Amour!



2017/08/20

NVP, DTG et le piège de Quasimodo



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)

NVP, DTG et le piège de Quasimodo

Par Charles-Edouard!

Témoignage alarmant sur la disponibilité, ici

Anticiper! Il faut anticiper! Médecin: Retraite ou fâcherie, Médoc: rupture ou obsolescence; Assurance: perte ou déremboursement; traitements: échappement ou interactions, etc.
C'est le médecin qui écrit l'ordonnance (et la patiente qui la jette à la poubelle)! En 2/7 on constitue aisément un stock confortable (j'en ai 5 ans !), et, à un moment donné... DTG/3TC est sympa car il sera coformulé et distribué en masse.
On n'est plus seul, c'est fini! Nous avons une communauté (voir les amis d'ICCARRE), des médecins alliés, des essais cliniques sérieux et surtout une recommandation ANRS (Morlat 2016). Quand même, il faut anticiper!

Pour la Suisse: Dr Jean-Philippe Chave, chemin Porchat 24, 1004 Lausanne, Suisse (tél +41 21 648 38 38) (expérience allègement toutefois limitée)


NVP, DTG et le piège de Quasimodo


Nous avions vu (Dolutegravir, R263K et DOLUMONO) que la R236K peux apparaitre ou réapparaitre avec une baisse de la pression pharmacologique. Elle peut 'naître' à cette occasion; elle peut aussi être un vestige de la descente de la CV, qui remonte, à l'occasion d'un incident.

Dans le cas qui nous occupe, pour qu'il y ait réapparition de la R263K, résistance plutôt bénéfique, il faudrait qu'il y ait eu réplication. Or, la patiente est, supposément, indétectable...

On a un événement réplicatif, à S 60, certes... Pour que cela soit un vestige du passé, il aurait fallu un autre événement réplicatif! On n'en voit pas...

Bon... Ça me turlupinait... On ne le voit pas! C'est un roman policier, l'indice est quelque part.

Bon sang, mais c'est bien sûr!!!


Nostalgie en vidéo

On a du mal à imaginer comment une patiente, en succès virologique continu, peut avoir eu un événement réplicatif caché... Et pourtant... Alors en pleine nuit, cela me réveille (si, si...), et Bon sang, mais c'est bien sûr!

Allez... Je me lâche: elle vient de Névirapine.

Gros soupçon... Déjà vu dans: Choisir sa Bithérapie: la coadministration de NVP/DTG fait baisser la concentration de DTG, de la même ampleur que la mauvaise absorption qui lui arrive à S60.
Oui, mais voilà, elle n'a pas pris Névirapine et le Dolutegravir en même temps!

On s'en préoccupe car on a lu Influence of nevirapine administration on the pharmacokinetics of dolutegravir..., de Eric Dailly, François Raffi (hi, hi, hi...) et al.
On y voit que la coadministration baisse la concentration de DTG, au même niveau qu'à S60. Certes... Mais il n'y a pas coadminstration... Alors, il faut lire dans le détail...

A des patients, stables, sous NVP + Kivexa, on ajoute DTG pendant 5 jours, puis on regarde: baisse notable de DTG. NVP accélère le métabolisme hépatique de DTG. Comme attendu.

Les auteurs regardent ce qui se passe 15 jours après l'arrêt de la Névirapine: le même effet est encore nettement observable!

Donc, vous prenez votre TRI à base Névirapine, vous basculez sur Dolutegravir en mono, et vous avez une fenêtre d'au moins 15 jours où la concentration est fortement réduite: en un mot vous pouvez avoir les conditions idéales pour l'apparition de la R263K, cette résistance fugace.

Et les auteurs de conclure: Un petit sous-ensemble d'individus nécessitera un doublement du dolutegravir avec une prise deux fois par jour.

Tant qu'à faire, on regarde notre tableau et on voit que 2 des 8 échecs ont lieu avec des patients précédemment sous NVP, alors que, typiquement, les patients sous NVP sont plutôt peu nombreux, et qu'inversement, il n'y a aucun patient venant d'une TRI à base d'IP (alors qu'ils représentent typiquement 30 à 50 % des patients)


Et d'en conclure, fusse à tort, que faire suivre une stratégie 1 NNRTI + 2 NRTI (ex. Atripla, Eviplera, etc.) par une MONO-DTG (Ou même une Bi de DTG...) à 50 mg peut présenter un risque.

Ce risque n'est ni confirmé ni quantifié, par contre il est très facile à couvrir: il suffit de prendre 50 mg, deux fois par jours, pendant un temps raisonnable, ce qui est d'autant plus facile que cette éventualité est inscrite sur la fiche d'information de Tivicay®.

Ça ne mange pas de pain, et peut s'avérer utile à augmenter le taux de succès de Mono-DTG.

Pourquoi "piège de Quasimodo ?"


C'est simple: c'est un piège de N. (NVP) vers D. (DTG), un piège N.D. (Notre Dame), jeu de mot qui ne marche qu'en français...

Là où l'on espérait faire un double biseau, où l'un descend pendant que l'autre monte, on peut avoir un créneau, pendant lequel la situation n'est pas optimale.

Même si ce n'est pas vrai, c'est bien trouvé!

Surtout c'est très facile de s'en prémunir, aussi va-t-on l'inscrire dans le Guide Pratique Mono-DTG (en cours de rédaction) . Deux précautions valent mieux qu'une...

En effet, on veut mettre toutes les chances de notre côté, pour être dans les meilleures conditions pour aborder ce qui nous intéresse vraiment: le cycle court en Bithérapie de DTG (stratégie BiCycle) ou en Mono-DTG

Quand on pense que le désir secret de la virologie subventionnée est de faire basculer les patients de NVP à Genvoya®, puis aller au 4/7 direct, ça fait froid dans le dos!

Notre feuilleton de l'été, qui montre que Mono-DTG est plus viable que DOMONO ne le laisse penser!

Assez cogité, vite la plage! Bon weekend et bonne bourre!

Les commentaires



Charles-Edouard! 25 Aout 2017




2017/08/13

N155H dans DOMONO



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


N155H dans DOMONO

Par Charles-Edouard!

Témoignage d'un pigeon:

Genvoya®... Tout un poème... Quand les patients découvrent qu'avec Genvoya® ils ne peuvent, à ce jour, envisager ni le 4/7 ni la mono-DTG, ils font la gueule... Qu'y puis-je? L'erreur est dans le choix du virologue. Dans une profession majoritairement féminisée, on constate que tous les Tempistes sont des hommes (sauf pour Breather où ce sont des... pédiatres...). Or, environ 20-25% des candidats à 4/7 (ANRS-4D et ICCARRE-2) sont des candidates. Ce tropisme sexué des virologues mériterait une étude plus approfondie.


Jeu de massacre dans les résistances


Dans les dix petits nègres, nous avions travaillé par élimination. Il existe plusieurs types d'échec: des échecs aléatoires qui reflètent un risque aléatoire et des échecs prévisibles, donc évitables, et qui constituent un élément de pronostic de façon justement à éviter le risque. Cette connaissance est évidemment cruciale pour une sélection efficace: elle ne contribue donc pas au risque mais, au contraire, permet de le réduire.

Quand ils lancent DOMONO (DOLUMONO), ils ne connaissent pas encore le risque identifié par le Pr Katlama: le Talon d'Achille. Il est défini par l'usage antérieur de RAL ou EVG. C'est l'usage antérieur qui constitue le risque; un simple échec avec RAL ou EVG n'est pas une description satisfaisante du Talon d'Achille. Bien sûr, si on a échoué avec un tel inhibiteur, c'est qu'on l'a utilisé... Comprenons bien: le Talon d'Achille est l'usage antérieur et non pas l’échec antérieur.

Contrairement à Barcelone Munich Montréal et Paris, ceux de Rotterdam n'ont absolument pas compris le Talon d'Achille: ils lui tournent le dos, le nient, ne veulent pas le documenter. A l'opposé de la collaboration BMM+P. On peut ne pas connaître ce risque avant qu'il est identifié... En Oct. 2015... Dès lors, ils avaient tout loisir de retravailler les dossiers, de documenter le Talon d'Achille et de d'apporter une discussion constructive. A ce jour, ils ne l'ont pas fait!

N155H: de quoi es-tu le nom?


On ne peut que se retourner vers BMM+P. On y trouve 4 échecs avec émergence de la N155H : B001, B004 (mauvaise observance et TA), B007 (TA), B008 (mauvaise observance). Un algorithme de sélection qui inclut le TA (Talon d'Achille) et l'observance permet de réduire le risque de 75 %.

dolutegravir HIV tivicay resistance N155H VIH mutation reservoir observance adherence
En l'absence d'information sur un éventuel Talon d'Achille, on ne peut que spéculer. De là à dire que la Mono-DTG est seule en cause... C'est un peu rapide!

A aucun moment, ils ne remettent en cause leur critère de choix, ni ne permettent d'améliorer la sélection des patients. C'est donc un essai pour rien, non pas par la méthodologie mais par l'obstination des investigateurs à ne pas remettre en cause leur hypothèse. Tant pis pour les patients, qui seront désormais éconduits indistinctement. Heureusement, il nous reste Hocqueloux, Lanzafame, Oldenbüttel, Blanco et Katlama.

Le scenario alternatif et le choix des patients


On peut faire du Talon d'Achille et/ou de l'inobservance un scenario alternatif.

L'échec est à la semaine 72! Ça fait loin, quand même... On peut se poser quelques questions et rappeler que ICCARRE 4/7 est, de facto, une PreP: Mono-DTG, non... La réexposition à un virus déjà muté est une possibilité (surtout à qui connait la promiscuité sexuelle de Rotterdam!) à laquelle Mono-DTG peut ne pas protéger. Ah... Bah... Oui... Il faut creuser un peu... Et peut-être inscrire le risque de réinfection dans les risques potentiels à une Mono-DTG. Va savoir...

A l'inverse, pour le patient polysexuel, DTG+3TC ou ICCARRE (4/7) sont des alternatives intéressantes.

Espérons que le Dr Hocqueloux, en charge de l'essai Moncay, sera mieux inspiré.

Dans L'actualité, Statines: La HAS vire à 180 degrés


Rappel: l'ANSM recommandait les statines, en prévention, dite primaire. 6-7 millions de Français ont été statinifiés (combien de morts?), y compris 25.000 S+ (ayant pourtant déjà 3-4 molécules). La recommandation a été cassée par le Conseil d’État (requête du FORMINDEP) pour cause de conflits d'intérêt des 'experts'. L'analyse des études, déjà anciennes, et largement contestées, conduit la HAS à retirer cette recommandation délétère. Le Figaro, dans cet article, se dédouane, un peu facilement, de sa contribution historique à la surmédication, à l’hystérie collective anti-cholestérol, en portant de fausses accusations aux anti-statines. Pourtant que pouvaient-ils faire d'autre que de porter à la connaissance du public l'inutilité et la dangerosité des statines, et la mauvaise foi apparente des industriels (dixit le Figaro).

Conflits d'intérêts? Mauvaise foi des industriels? Toxicité dissimulée? Surmédication ? Surprescription? Recommandations officielles trompeuses? Retournement en catimini? Irresponsabilité juridique? Tout cela ne vous rappelle donc rien?

Mutatis mutandis... Ad nauseam

Toute cette affaire sent la supercherie à grande échelle, dont rien ni personne (ou presque) ne vous a protégé. Vous prenez des statines? Consultez donc un Cardiologue Indépendant et Bienveillant!

Note perso: ai commencé (100 mg DTG + 300 mg 3TC) en 1/7 (soit 1 Lamivudine en moins...)

Allez... C'est l'été... Profitez des vacances pour baisouiller, l'esprit libre!



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
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