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Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS! - Dolutegravir et la R263K - la R263K: nouveau scenario (DOMONO) - la N155H: nouveau scenario (DOMONO) - Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo - erreur de calcul dans l'hypothèse primaire - DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...) |
NVP, DTG et le piège de Quasimodo
Par Charles-Edouard!
Anticiper! Il faut anticiper! Médecin: Retraite ou fâcherie, Médoc: rupture ou obsolescence; Assurance: perte ou déremboursement; traitements: échappement ou interactions, etc.
C'est le médecin qui écrit l'ordonnance (et la patiente qui la jette à la poubelle)! En 2/7 on constitue aisément un stock confortable (j'en ai 5 ans !), et, à un moment donné... DTG/3TC est sympa car il sera coformulé et distribué en masse.
On n'est plus seul, c'est fini! Nous avons une communauté (voir les amis d'ICCARRE), des médecins alliés, des essais cliniques sérieux et surtout une recommandation ANRS (Morlat 2016). Quand même, il faut anticiper!
Pour la Suisse: Dr Jean-Philippe Chave, chemin Porchat 24, 1004 Lausanne, Suisse (tél +41 21 648 38 38) (expérience allègement toutefois limitée)
NVP, DTG et le piège de Quasimodo
Nous avions vu (Dolutegravir, R263K et DOLUMONO) que la R236K peux apparaitre ou réapparaitre avec une baisse de la pression pharmacologique. Elle peut 'naître' à cette occasion; elle peut aussi être un vestige de la descente de la CV, qui remonte, à l'occasion d'un incident.
Dans le cas qui nous occupe, pour qu'il y ait réapparition de la R263K, résistance plutôt bénéfique, il faudrait qu'il y ait eu réplication. Or, la patiente est, supposément, indétectable...
On a un événement réplicatif, à S 60, certes... Pour que cela soit un vestige du passé, il aurait fallu un autre événement réplicatif! On n'en voit pas...
Bon... Ça me turlupinait... On ne le voit pas! C'est un roman policier, l'indice est quelque part.
Bon sang, mais c'est bien sûr!!!
Nostalgie en vidéo
On a du mal à imaginer comment une patiente, en succès virologique continu, peut avoir eu un événement réplicatif caché... Et pourtant... Alors en pleine nuit, cela me réveille (si, si...), et Bon sang, mais c'est bien sûr!
Allez... Je me lâche: elle vient de Névirapine.
Gros soupçon... Déjà vu dans: Choisir sa Bithérapie: la coadministration de NVP/DTG fait baisser la concentration de DTG, de la même ampleur que la mauvaise absorption qui lui arrive à S60.
Oui, mais voilà, elle n'a pas pris Névirapine et le Dolutegravir en même temps!
On s'en préoccupe car on a lu Influence of nevirapine administration on the pharmacokinetics of dolutegravir..., de Eric Dailly, François Raffi (hi, hi, hi...) et al.
A des patients, stables, sous NVP + Kivexa, on ajoute DTG pendant 5 jours, puis on regarde: baisse notable de DTG. NVP accélère le métabolisme hépatique de DTG. Comme attendu.
Les auteurs regardent ce qui se passe 15 jours après l'arrêt de la Névirapine: le même effet est encore nettement observable!
Donc, vous prenez votre TRI à base Névirapine, vous basculez sur Dolutegravir en mono, et vous avez une fenêtre d'au moins 15 jours où la concentration est fortement réduite: en un mot vous pouvez avoir les conditions idéales pour l'apparition de la R263K, cette résistance fugace.
Et les auteurs de conclure: Un petit sous-ensemble d'individus nécessitera un doublement du dolutegravir avec une prise deux fois par jour.
Tant qu'à faire, on regarde notre tableau et on voit que 2 des 8 échecs ont lieu avec des patients précédemment sous NVP, alors que, typiquement, les patients sous NVP sont plutôt peu nombreux, et qu'inversement, il n'y a aucun patient venant d'une TRI à base d'IP (alors qu'ils représentent typiquement 30 à 50 % des patients)
Et d'en conclure, fusse à tort, que faire suivre une stratégie 1 NNRTI + 2 NRTI (ex. Atripla, Eviplera, etc.) par une MONO-DTG (Ou même une Bi de DTG...) à 50 mg peut présenter un risque.
Ce risque n'est ni confirmé ni quantifié, par contre il est très facile à couvrir: il suffit de prendre 50 mg, deux fois par jours, pendant un temps raisonnable, ce qui est d'autant plus facile que cette éventualité est inscrite sur la fiche d'information de Tivicay®.
Ça ne mange pas de pain, et peut s'avérer utile à augmenter le taux de succès de Mono-DTG.
C'est simple: c'est un piège de N. (NVP) vers D. (DTG), un piège N.D. (Notre Dame), jeu de mot qui ne marche qu'en français...
Là où l'on espérait faire un double biseau, où l'un descend pendant que l'autre monte, on peut avoir un créneau, pendant lequel la situation n'est pas optimale.
Même si ce n'est pas vrai, c'est bien trouvé!
Surtout c'est très facile de s'en prémunir, aussi va-t-on l'inscrire dans le Guide Pratique Mono-DTG (en cours de rédaction) . Deux précautions valent mieux qu'une...
En effet, on veut mettre toutes les chances de notre côté, pour être dans les meilleures conditions pour aborder ce qui nous intéresse vraiment: le cycle court en Bithérapie de DTG (stratégie BiCycle) ou en Mono-DTG
Quand on pense que le désir secret de la virologie subventionnée est de faire basculer les patients de NVP à Genvoya®, puis aller au 4/7 direct, ça fait froid dans le dos!
Notre feuilleton de l'été, qui montre que Mono-DTG est plus viable que DOMONO ne le laisse penser!
Assez cogité, vite la plage! Bon weekend et bonne bourre!
Charles-Edouard! 25 Aout 2017
Les auteurs regardent ce qui se passe 15 jours après l'arrêt de la Névirapine: le même effet est encore nettement observable!
Donc, vous prenez votre TRI à base Névirapine, vous basculez sur Dolutegravir en mono, et vous avez une fenêtre d'au moins 15 jours où la concentration est fortement réduite: en un mot vous pouvez avoir les conditions idéales pour l'apparition de la R263K, cette résistance fugace.
Et les auteurs de conclure: Un petit sous-ensemble d'individus nécessitera un doublement du dolutegravir avec une prise deux fois par jour.
Tant qu'à faire, on regarde notre tableau et on voit que 2 des 8 échecs ont lieu avec des patients précédemment sous NVP, alors que, typiquement, les patients sous NVP sont plutôt peu nombreux, et qu'inversement, il n'y a aucun patient venant d'une TRI à base d'IP (alors qu'ils représentent typiquement 30 à 50 % des patients)
Et d'en conclure, fusse à tort, que faire suivre une stratégie 1 NNRTI + 2 NRTI (ex. Atripla, Eviplera, etc.) par une MONO-DTG (Ou même une Bi de DTG...) à 50 mg peut présenter un risque.
Ce risque n'est ni confirmé ni quantifié, par contre il est très facile à couvrir: il suffit de prendre 50 mg, deux fois par jours, pendant un temps raisonnable, ce qui est d'autant plus facile que cette éventualité est inscrite sur la fiche d'information de Tivicay®.
Ça ne mange pas de pain, et peut s'avérer utile à augmenter le taux de succès de Mono-DTG.
Pourquoi "piège de Quasimodo ?"
C'est simple: c'est un piège de N. (NVP) vers D. (DTG), un piège N.D. (Notre Dame), jeu de mot qui ne marche qu'en français...
Là où l'on espérait faire un double biseau, où l'un descend pendant que l'autre monte, on peut avoir un créneau, pendant lequel la situation n'est pas optimale.
Surtout c'est très facile de s'en prémunir, aussi va-t-on l'inscrire dans le Guide Pratique Mono-DTG (en cours de rédaction) . Deux précautions valent mieux qu'une...
En effet, on veut mettre toutes les chances de notre côté, pour être dans les meilleures conditions pour aborder ce qui nous intéresse vraiment: le cycle court en Bithérapie de DTG (stratégie BiCycle) ou en Mono-DTG
Quand on pense que le désir secret de la virologie subventionnée est de faire basculer les patients de NVP à Genvoya®, puis aller au 4/7 direct, ça fait froid dans le dos!
Notre feuilleton de l'été, qui montre que Mono-DTG est plus viable que DOMONO ne le laisse penser!
Assez cogité, vite la plage! Bon weekend et bonne bourre!
Les commentaires
Charles-Edouard! 25 Aout 2017
La supériorité supposée de DTG et/ou l'efficacité du 4/7 ICCARRIEN ne sont pas un blanc-seing à faire n'importe quoi.
RépondreSupprimerPour un conseil médical, on demande à son médecin, en lui disant bien tout... Ici, on rassemble l'information disponible et publique. Les expérimentateurs ICCARRIENS (Leibowitch, de Truchis...) ne transigent jamais sur les 3 piliers de l'allègement: efficacité, progressivité, CV rapprochées.
La vérification d'efficacité, c'est 1 an d'indétectabilité soutenue. Et il est même précisé, dans le Guide Pratique, qu'on parle bien d'indétectabilité stricte, c'est à dire, toujours avec le signe <, et non pas du simple < 50 (indétectabilité, au sens large). Si on ne voit plus le signe <, on n'est plus indétectable au sens strict.
Cette confusion, courante, a été discutée ici:
https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/p/essai-clinique-anrs-4d.html
La progressivité, en mode expérimental, c'est de passer par 6/7, valider (sur plusieurs mois), puis 5/7, valider, etc. les CV rapprochées, c'est mois-1, mois-2, mois-4, mois-6.
C'est normal de vouloir mettre toutes ses chances de son coté: la réussite de l'allègement est trop bénéfique pour vouloir prendre le moins risque et transiger avec ses règles.
Si par inadvertance, ignorance ou bêtise, on n'a pas suivi ces règles, il suffit de rentrer dans le rang illico, ce qui veut souvent dire revenir au 7/7, puis patienter un an pour bien s'assurer de l'indétectabilité soutenue.
Jamais, pas une fois, je ne me suis départi de ce triptyque. Jamais! Et quiconque voudrait s'y soustraire est aimablement invité à aller voir ailleurs si j'y suis: je n'y suis pas!
L'idée de venir renforcer très temporairement un Switch (à partir d'une stratégie NNRTI vers une stratégie à base de DTG) s'inscrit dans ce cadre: optimiser ses chances de réussir l'allègement.
Il est vrai que DTG invite à rêver à une méthode plus simple... Mais c'est quoi une méthode plus simple ? Et, surtout, qu'est-ce que ça apporte de plus ??
ce blog n'est pas un conseil médical !
"Jamais, pas une fois, je ne me suis départi de ce triptyque. Jamais! "
RépondreSupprimerCela signifie-t-il que tu renies le concept d'éligibilité Premium que tu as évoqué dans le guide pratique, pour laquelle le passage direct à 4/7 est possible (et pour laquelle les CV rapprochées pourraient être inutiles) ?
Voir ici :
http://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/p/guide-pratique-safe-47.html
https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/2017/05/guide-pratique-2017.html
L'éligibilité Premium est l'ajout de 2 conditions à l'éligibilité simple.
SupprimerC'est une clause additionnelle double, qui croise une éligibilité propre au patient (son virus) et une éligibilité de médicament.
La première est un diagnostic d'efficacité, à priori, effectué à la lecture du Génotype.
Il faut que la TRI retenu soit entièrement efficace (pas de mutation réduisant la susceptibilité); Si la définition a l'air précise, en pratique, il peut se poser des questions, par exemple, qu'est-ce-qu'on fait si il existe une mutation mineure.
On verra bientôt comment résoudre le cas des mutations mineures et que faire pour refaire un génotype.
En France, le génotype est en principe obligatoire. Parfois les patients ne l'ont pas mais il a été fait... Pour les patients en première ligne, leur traitement (TRI) est normalement optimisé. De plus ils peuvent réclamer leur fiche de résultat pour la faire expertiser à Garches;
La deuxième condition est que le traitement soit dans la liste d'éligibilité, c'est à dire dans la liste des traitements retenus dans l'essai ANRS-4D.
Cette deuxième condition exclut donc les médicaments suivants: Isentress, Stribild, Genvoya, Tivicay, Triumeq. Les patients qui utilisent ces médicaments ne sont pas en éligibilité premium:
https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/p/guide-pratique-safe-47.html#2A
et
https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/p/guide-pratique-safe-47.html#14A
Bi et mono ne sont éligibles ni au Guide Pratique 4/7, ni à sa version Premium.
J'ai renforcé la description pour qu'elle soit plus claire.
Par rapport à la méthode expérimentale classique, Premium renforce l'exigence de vérification d'efficacité. ANRS-4D valide une méthode expérimentale, vise à en faire une méthode de routine et simplifie sa mise en oeuvre. L'exigence habituelle de progressivité (6/7,5/7...) n'a pas été retenue dans ANRS-4D; et le résultat n'en n'est pas diminué pour autant.
Dans ANRS-4D, pour les patients strictement éligibles et observants on ne constate pas non plus de bénéfice à faire les CV rapprochées. En pratique, cela reste mieux de les faire si on le peut.
Les patients qui ne sont pas en éligibilité Premium et qui veulent reproduire, pour eux même, de leur propre initiative, les conditions expérimentales des essais pilotes, doivent en connaitre les règles: Efficacité (au moins 1 an d'indétectabilité), progressivité et cv rapprochées.
ce blog n'est pas un conseil médical