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Duetto et incohérence méthodologique: la controverse s'amplifie
Par Charles-Edouard!
Heureux de savoir que Mono-Tivicay te convient !
Quiquonque en succès thérapeutique sous Mono-DTG devrait poser la question de la Mono-CAB à la toubib. CAB est un analogue de DTG (Tivicay tm). Réservé à la maintenance, il est moins dosé (30 g au lieu de 50 g). A croire que je ne suis pas le seul à penser que Tivicay (tm) est massivement surdosé ! Qui plus est, si on est un petit cabarit ! Mono-CAB présente-t-il un intérêt par rapport à Mono-DTG 25 mg ? Oui... Il est disponible en injectable. Il te faudra batailler pour obtenir l'ordonnance, mais tu peux y arriver... Tiens nous au jus...
Malgré 96 % de succès, on met DUETTO à la poubelle ???
La lecture du communiqué succint de l'ANRS ne saurait donc nous decevoir, car nous n'en attendions rien... Reste que rejeter une thérapeutique parce qu'elle n'a QUE 96 % de succès parait totalement lunaire!
Les hypothèses cachées
Bien sûr, si DUETTO avait passé la barre, on en aurait été content... Pour quel bénéfice institutionnel d'ailleurs ? Ni le rapport Morlat (aujourd'hui Delobel), ni la HAS n'ont fait d'écho à Quatuor. Peut-être que l'échec (supposé) de DUETTO les incitera à opinionner sur le sujet, donc à entériner QUATUOR. Il serait temps!
"On peut discuter de tout sauf des chiffres" (le brilliant stagiaire qui a lancé cette campagne de pub ridicule doit se retourner sans son placard doré!). Et le moyen de tromper autrui, c'est l'avalanche de chiffres.
A moins de 4 % d'échecs, on pourrait croire que DUETTO passe la barre des 5 % haut la main. Sauf que... Cette barre est entachée d'une épaisseur de trait. Le terrain de Volley Ball fait 18 mètres ET la largeur de la bande blanche, 5 cm. C'est négligeable par rapport à la longeur. L'arbitre doit en tenir compte pour garantir son impartialité. Soit! Rien à redire. Ici, l'épaisseur du trait est 67 % de la longueur. Essayez d'imaginer un terrain où la bande est plus large que la moitié du terrain... C'est idiot !.
La relation taille de l'essai et épaisseur du trait
Si on applique comme juge de paix la règle définie à priori (5%) le décisonnel est simple. Si on lui ajoute la marge d'incertitude, il faut attendre la fin de l'essai pour recalculer, à la marge, un seuil impartial. Cette pratique ne s'est pas developée autour des essais XXL, mais autour des essais de taille S à M que sont les essais en VIH. L'aléa y prend une part plus importante, on le concède. Au point de regretter que l'essai DUETTO n'ait pas été plus grand.
Dans la méthode 'pret-moderne' on confronte la différence obtenue avec le juge de paix, défini a priori (ici, 5 %).
Dans la méthode post-moderne (cf Pr Flandre) on confronte la différence obtenue augmentée de la marge d'erreur sur la dite différence avec le juge de paix, défini a priori (ici, 5 %) . La marge d'erreur sur la différence se calcule au vu des résultats de l'essai, donc a posteriori. Elle n'est pas calculable à l'avance. Toutefois on peut calculer à l'avance le cas le plus favorable (best case scenario) et le plus défavorable (worst case).
J'utilise la méthode de Wald, la plus citée par le Pr Flandre.
Des marges plus serrées, donc des essais plus grands ?? Eh bien ...Non...
Historiquement, les marges de non-inferiorité étaient de 12 %, puis sont passées à 8, puis à 5. Et même à 4 % pour les essais en switch (recommendation FDA). L'essai DUETTO est un switch de stratégie sans être un switch de molécules... Bon... Passons... Une correction, à la marge, de + 1 ou +2 % quand le seuil est de 12%, ce n'est pas anodin. Mais, ici, on a une correction relative de 67 % !
Que ce passe-t-il si l'essai est plus grand ? Refaisons notre calcul en multipliant la taille de l'essai, en conservant les proportions. Fois 1,5 ? (alla Quatuor) Non-inferieur ? : Non... Fois 3 ? Non-inferieur ? : Non... Mais ... Fois 4 ? Non-inferieur ? : Oui... Voilà ! A serrer les boulons, on croit assurer une meilleure fiabilité, mais c'est l'inverse! Le résultat devient manifestement dépendant de la taille de l'essai.
Merck nous avait fait le coup avec le Levothyrox. Au prétexte d'augmenter la fiabilité, ils avaient augmenté la taille de l'essai (qui pour le leur reprocher?) avec, comme effet mécanique d'augmenter ses chances (donc de réduire l'impartialité), à la barbe de l'ANSM. L'ANRS, elle, a fait la même chose, mais dans l'autre sens, augmentant mécaniquement, à l'insu des patients, voire de l'ANSM, le risque d'invalidation abusive d'une thérapeutique parfaitement légitime.
Enfumage garanti
Que l'ANRS veuille se prémunir de l'aléa menant à une conclusion erronée est raisonnable. Pour ce faire, elle garantit par méthode:
1- que l'essai est correctement dimensionné
2- que la différence est corrigée de sa marge d'erreur.
Cette garantie est en 2 étapes: 1 le calcul avant l'essai de la taille des bras, 2 la publication de la différence et de sa correction. (Dans son communiqué, l'ANRS ne publie pas la correction de marge...).
Le calcul de la puissance est conforme à des travaux qui datent de 1980 (peut être avant...): elle est utilisée universellement. La correction pour incertitude n'était pas systématique. Elle est classique aujourd'hui pour le VIH , mais pas universelle. En pratique elle revient à amputer le seuil (a priori) de l'incertitude (a posteriori). On a donc procédé dans l'ordre temporel: calcul de la taille de l'essai pour garantir que sa taille est suffisante sur la base d'un seuil à 5 % Puis Amputation de 0, 1, 2, voire 3% (selon les résultats) du dit seuil pour garantir l'impartialité...
Ce qui revient à dire, que, en pratique, les investigateurs ont pris le risque de valider contre un juge de paix à 3 % et l'ANRS leur fournit un essai de taille suffisante, en faisant son calcul à 5 % !
D'où l'incohérence...
Quatuor (source publication) : 320 participants par groupe, une puissance de 80 %, un risque α de 2,5 % dans les tests unilatéraux, une marge de non-infériorité de -5 %, et un taux de réponse réel supposé de 95%DUETTO (source clinicaltrials.org) : 220 participants par groupe, une puissance de 80 %, un risque α de 2,5 % dans les tests unilatéraux, une marge de non-infériorité de -5 %, et un taux de réponse réel supposé de 97%
Outil de vérification: sealedenvelope
Le risque pris par l'ANRS avec l'argent public
Pas moins que son Ministre de l'Economie, l'ANRS prend des risques incommensurés. On peut mapper le risque à se tromper à priori, c'est à dire avant l'essai: les scenarii ne sont pas mille et cent. L'argent public doit (ici, 2,6 millions d'Eu.) doit être dépensé avec prudence, impartialité, sans favoritisme et de façon incontestable.
Comparons à Quatuor...
Hormis les molécules utilisées (Bi au lieu de Tri) il n'y a pas de différence fondemmentale entre Quatuor et DUETTO. Dès lors, on ne peut que s'étonner de ce que DUETTO soit... 50 % plus petit !!! A la fois moins cher, plus téméraire... Mais controversé!
DUETTO Marche!!! Essayez donc de prouver le contraire...
Interrogeons les méthodologistes...
Une stagiaire à l'AFP Factuel se fait guère que se tourner vers des opinions d'experts choisis par ... l'AFP... Eh bien chiche... Interroges-donc les méthodologistes de DUETTO... Autant la fiche technique de QUATUOR documente qui fait la méthodologie, autant la fiche technique, publique, ne le fait pas! Qui donc voudra prendre la responsabilité d'aller dédouaner l'ANRS de sa faute ? Qui pour répondre à l'hypotéthique fact check ? Commencez donc par identifier les métodologistes de DUETTO: l'info devrait 'normalement' se trouver sur le dossier requis et validé par l'ANSM... A défaut, je vais donc interroger tous azimuth...
La question est simple: est-il légitime de concevoir un petit essai clinique comparatif en assurant qu'il est suffisemment dimensionné, sur la base d'un seuil défini à priori, puis de venir lui substituer un seuil fortement fortement amputé de la marge d'incertitude (ici, 67 % de la marge ...) tout en prétendant que l'essai a été suffisemment dimensionné.
Scenarii et rique d'invalidation abusive
Une prochaine fois, on fera un tableau de tous les scenarii pour montrer comment l'ANRS leur a tendu un piège...
L'Empire du mensonge, de la Prévarication... vs Le Mur de la Réalité
Des cadors de Stats: Pierre Chaillot (voir video ici) et Hervé Pavan refont le calcul et identifient une astuce de simplification utilisée par les auteurs et leur hypothèses implicites.
Dans leur calculs il semble que les auteurs fassent ceci:
1- font que l'hypothèse à vérifier est : HCQ ne marche pas pour en calculer les conséquences théoriques
2- font implicitement l'hypothèse que HCQ marche (hypothèses cachée mais nécessaire à la simplification, assumée, du calcul)
3- 'calculent' des conséquences désasteuses (en mode : ca ne marche pas ...)
On aurait donc un ping-pong d'hypothèses qui invalide la démonstration.
H. Pavan a proposé un débat universitaire, qui pour l'instant lui est refusé. et JC Lega s'offusque de ce qu'il est harcelé. Sauf à ce que Mr Lega s'explique, on reste sur notre attente et le 'calcul' doit être rejetté, jusqu'à preuve du contraire!
Qu'en dit le stagiaire factcheckiste à l'AFP ??? Hum... Silence radio ?
L'article 4
A finalement été voté... On attend avec gourmandise le premier procès: qui osera en faire un usage judiciaire ? Peut-être per(s)onne. On verra. Ce qu'une chambre a fait, une autre peut défaire...
Morceaux d'Anthologie
Ce retour à la réalité est devenu viral. On ne s'en lasse pas... C'est ici
Dans la série c'est celui qui le dit qui k'est ...Les déclarations de Didier Raoult contredites, "ce n'est pas un scientifique" par Alexander Samuel, docteur en biologie moléculaire... (ou son archive) Fallait oser...
Vous ne verrez pas les données brutes! Là aussi, il fallait oser! La dernière étude de l'IHU sur 30 000 patients plie le game sur l'hydroxychloroquine (non) par le biostatisticien.
Dans l'actualité
Je me suis déjà fait piéger par toutes ces vidéos de Leibowitch qui disparaissent les unes après les autres... Quand j'aurais le temps...
Pierre nous alaissé quelques liens intéressants à explorer. Voir dans ses commentaires...
N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser
Tenez bon! On les aura...
Salut Charles Edouard,
RépondreSupprimerMerci pour cet article intéressant et à tes clins d'œil sur ces informations constamment manipulées et effacées car allant à l'encontre de la doxa mainstream.
Que le temps passe vite, mon dernier message date de Mai 2022!
Eh non je n'ai pas fait ce foutu vaccin anti covid ! Et je ne m'en porte que mieux !
Je suis toujours sous Biktarvy et j'ai suivi tes conseils pour une prise matin et une prise soir.
Après être resté un an en 1/7, j'ai exploré le 1/8 et brièvement le 1/9 avec succès. Puis je me suis retrouvé en couple et je suis redescendu en 1/7 histoire de sécuriser et rassurer.
Mais l'exploration c'est plus fort que moi. Je suis maintenant en 1/8 depuis 6 mois et tout va bien.
Mon ratio CD4/CD8 est enfin passé à 1,1, youpi !
Maintenant je me sens prêt pour passer au 1/9 avec CV rapprochées.
Je me sers de l'agenda de mon téléphone pour caler les dates des prises avec rappels et alertes. Ca fonctionne nikel.
Je te tiens au courant pour la suite, avant 2026 promis !!
Encore merci à toi d'être là.
Olivier