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2016/02/20

L'âge du capitaine

Ça dépend de ... l'âge du capitaine...



On me pose une question: j'y réponds...


Alignement idéal! Voir le médecin pour passer assez rapidement sous Tivicay ® + Lamivudine (Gé). Laisser passer 6-12 mois. Puis Tivicay ® en monothérapie. Laisser passer 12 mois. Puis entrer dans le cycle court: 6/7 (6 mois), 5/7 (12 mois) ; 4/7 (à vie ou HypoDolu), avec CV rapprochées, au début.

Ça dépend de quoi, au fait ?


Le Dr Weinberg a écrit, et justifié: l'efficacité du DTG (Tivicay®) ne dépend pas de la dose.
Le Dr Sherene S Min a tout aussi argumenté: l'efficacité du DTG (Tivicay®) dépend de la dose. (Dose-dependant, en anglais).

En français, dose-dependant, se traduit mal. On traduit souvent proportionnel à... Qui dit proportionnel dit proportions: évitons donc... Dépendant de la dose, c'est le Graal du Pharmacien. Orthodoxie millénaire, depuis que l'on sait qu'un chouia d'opium ça ne fait rien, un peu, ça fait dormir, et trop, bonjour les dégâts! La dépendance à la dose est le passage obligé du développement. C'est formalisé: essai de phase II: escalade de la dose.

Lors de l'essai ING 111521 on constate que le nombre de patients qui passent la balise prometteuse des 400 copies (une fois là, on arrive à bon port) sont 5/9 (56%) à 2 mg, 5/9 (56%) à 10 mg, et, 9/10 (90%) à 50 mg, en moins de 11 jours. Weinberg a raison: on arrive à l'entrée du port quelle que soit la dose.

Seulement, on y arrive plus vite avec 50 mg. L'étude est payée par ViiV... En plus, il est dans l'usage (à cause des anciens ARVs) de substituer la vitesse de l'effet à l'effet lui-même. Si vous aviez une tumeur, vous seriez encouragée à la voir se réduire vite, surtout quand il y course contre la montre (la résistance...). Avec Dolutégravir, pas de résistance, donc on s'en fout, mais on ne peut pas empêcher les gens de gagner leur croute à faire comme on leur a demandé. C'est une étude obligée, pas de la recherche.
Donc admettons, un instant, que la réponse est 'à proportion' de la dose...

Soit... Mais c'est aussi à proportion de la CV initiale.

Paddle EACS 2015 Lamivudine Dolutegravir dose dependant FDA cure Katlama
Comment le sait-on ? En est-on vraiment sûr?

Il n'est pas besoin, pour ce qui suit, d'établir de façon irréfutable que tel est le cas: il nous suffit d'en avoir l'intuition raisonnable.

Dans Paddle, quasi monothérapie de Tivicay®, les résultats sont sur le tableau ici. On classe les mêmes données dans l'ordre des CV initiales, ce qui donne un nouveau tableau et pour ceux qui n'avaient pas vu la dépendance à la CV initiale, on décore le tableau de lignes inclinées, et là, ça saute aux yeux.

Paddle EACS 2015 Dolutegravir dose dependant FDA trend vitesse charge virale
On peut visualiser: c'est convaincant! Plus la CV est basse plus vite l'indétectabilité est obtenue. C'est sans équivoque et confirme ce qui était dans l'essai de monothérapie d'attaque l'essai ING 111521.
En ce sens, elle est conforme à l'équation de HILL, où l'efficacité sature quand tous les sites 'cibles' sont inhibés et où ajouter de l'inhibiteur n'apporte plus rien.
Dès lors, il est plus que légitime de se poser sérieusement la question de dose pour la maintenance sous monothérapie de Tivicay®.

Cette intuition raisonnable va nous permettre de comprendre en quoi la formulation est surdosée, et comment tourner ce surdosage à notre avantage.

Pour l'instant retenons que :
L'efficacité (ici, au sens de la vitesse de descente) est :
- dépendant de la dose (à proportion, si l'on veut)
- dépendant des conditions initiales (CV ...)


Où l'on a Eff = F(dose, CV, ...) soit: Eff. est une fonction:
- croissante de la dose
- décroissante de la CV initiale
Et pourquoi pas...
- de l'âge du capitaine ... ;-)

Retenons que l'efficacité de Dolutégravir n'est pas QUE fonction de la dose; elle est à hauteur du problème posé: l'adaptation de posologie est possible!
Nous utiliserons ceci dans un billet à venir et qui explore le Buzz Genvoya®

Buzz Genvoya ®


Ça fait le Buzz ! Genvoya® (ou son prédécesseur Stribild ®) pourrait compromettre les chances de réussir la monothérapie de Tivicay®, qui est la porte d'entrée à Hypodolu. La suite bientôt...

Bon Week-end et bonne bourre...

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