Islatravir et efficacite

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Génèse d'Islatravir: 1- Course à l'efficacité

Par Charles-Edouard!

Islatravir et Sauce Soja

Pour comprendre Islatravir et ce que je vais exposer aujourd'hui, il faut être sûr d'avoir lu ce premier billet, car Islatravir est un roman qui débute à mille lieues du 1/15...

Au début était un groupe de chercheur universitaires nippons qui cherchaient à faire de la valorisation de produits agroalimentaires, en cassant des molécules pour faire des molécules 'de valeur' à moindre coût... En un mot, couper une grosse molécule, existante et pas chère, plutôt que de synthétiser, ex-nihilo. Vaste programme où le Ministère les a mariés avec un Kronenbourg local, un brasseur de bière (agrobusiness, disions nous...).

L'idée devient donc de couper des molecules 'naturelles' en briques élémentaires. Ceci permet de fabriquer des acides animés dont le marché (pharmacie, biologie,...) est naissant. Le brasseur de bière n'en a cure, mais un fabricant de sauce Soja, celle qui agrémente vos Sushis (si, si...) a une division de produits spécialisés. Yamasa (Sauce Soja) prend la place de Asahi (Bière) dans ce projet académique. Etonnant non ? Ce n'est pas Merck ni les perroquets usuels qui vont vous raconter cela. Car Merck se défendra du prix, éhonté qu'il en obtiendra, par ses efforts de recherche, qui furent insignifiants, on le verra...

Islatravir et Gain de fonction d'efficacité

Le projet, c'est la fabrication par coupure (enzymatique?) de molécules en briques, à très haute valeur ajoutée, à moindre coût... Au tournant du siécle, les molécules les plus chères, faisant face à des défis énormes d'industrialisation, sont les ARVs, dont le (tiers-) monde a tant besoin. Donc voilà nos brillants chimistes universitaires (payés au lance pierre) qui entreprennent de faire un ARV dérivé, qui coute moins cher! Sauvant ainsi le monde d'une mort Sidaïque certaine.

Une piste majeure est l'augmentation d'efficacité. En effet, si on met moins de médoc pour un même effet, ca coute moins cher par patient. Leibowitch met au point une méthode (largement ignorée de la mafia médico-pharmaceutique) qui divise le coût par 10. Les chimistes nippons vont réduire le coût par ... Mille! (et, nous, on combinera les deux, hi, hi, hi...). Efavirenz c'est 600 mg, Islatravir c'est 0,75 mg, ce qui fait un rapport de 1 à 1000, à la louche!

Voici donc nos chimistes qui partent d'une molécule onéreuse et essayent de l'améliorer. Bon... Le schéma est hyperclassique, on part d'une molécule à l'efficacité connue mais modérée et on essaie d'adapter au mieux la molécule à sa cible. Vaste programme!

Etape 1: meilleur profil de résistance mais toxicité élevée...

Les NRTI sont des dérivés de 2', 3'-didésoxynunucléoside (ddN) dont l'efficacité est due au fait que les nucléosides sont des terminateurs de chaîne RT (CT). Cependant, tous ces médicaments ont une faible barrière à la résistance. Puisque la différence de structure entre dN et ddN réside dans le fait qu'ils aient ou non du 3'-OH, ils ont supputé que la présence ou l'absence de 3'-OH modifie le profil de résistance. Un 2-désoxynucléoside substitué en 4' (4'SdN) substituant en position 4' a été conçu pour atteindre cet objectif (Fig. ci dessous).

Dans leur hypothèse, le nouveau composé peut être reconnu par le Transcriptase Inverse (du VIH), et y mettre le bazard... Ce serait cool! Le problème c'est qu'il est aussi reconnu par l'ADN-Polymérase, Humaine, elle, ce qui serait hautement toxique.

Etape 2: résoudre le problème de toxicité ...

Bah oui... On saurait peut-être mieux soigner, certes, mais augmenter la toxicité ce n'est pas top, qui plus est dans le contexte des années 2000. On verra une prochaine fois comment ils ont résolu ce problème

Obligation de traitement / Judiciarisation

L'idée qu'on fasse un dépistage obligatoire, régulier, pour tous, de 15 à 75 ans des maladies transmissibles (VIH, VHC, Syphillis, etc) me parait tout à fait recevable: le dépistage est sans danger, à lui seul il permet de réduire l'épidémie, il n'implique pas une mise sous traitement obligée. Le dépistage volontaire avec pression communautaire sur les groupes à risque a fait son temps: il est utile mais on a atteint un plateau. Alors qu'on a dépensé des sommes folles (les votres) pour un virus probablement échappé d'un centre de recherche (pas de chez nous), on pourrait enfin mettre en place une statégie totale de dépistage multiple. Evidemment les assocs, qui y gagnent au 'ciblage' et à la martyrisation des afficinados de la pénétration contraceptive naturelle, sont contre. Ben voyons!

Elles sont contre vous en tant que patients et participent à l'expansion de l'épidémie, sous couvert de lutter contre. Elles sont l'allié objectif de BigPharma, que l'extinction de l'épidémie n'arrangerait pas du tout. A-t-on jamais vu ces associations de seronegs effarouchées, venir en quoi que ce soit à votre secours pour l'intermittence ? Jamais... Silence radio total.

La médecine protocoliste devient une médecine totalitaire... C'est inévitable!

Dans l'actualité

- La ligne de front dans la guerre mondiale faite à la Médecine Bienveillante se trouve actuellement dans l'Etat de Goa, Inde. Maudrux, enquiquiné par le Conseil aux Ordres, en fait le suivi, ici. Cet état a pris sur lui de faire face à la reprise indienne de l'épidémie en distribuant largement de l'Ivermectine. La crise est en voie d'être jugulée, ce dont personne ne parle. Après le Chiapas, le Mexique s'y met tout entier. Face à Goa, le Tamir Nadul (180 millions d'habitants) fait figure de comparateur pour avoir suivi l'avis négatif de l'OMS et donc reculé. Deux régions, dans le même coin, épidémie au même moment, 2 stratégies opposées, cela fait un juge de paix crédible. Des médecins 'concernés', mais pas désargentés, ont porté le fer contre l'Etat de Goa, à la Cour Suprème, agitant la mise en garde négative de l'OMS. Le Gouvernement de Goa, défend son initiative, arguments à l'appui. La Cour Suprème le laisse faire: voir ici... (on se rappelera le rôle d'une Court Suprème Indienne dans la résolution du noeud gordien où l'industrie des ARVs avait pris le monde séropo en otage)

- Remarquable interview du Pr Montagnier: on y reviendra, un jour, car son argument sur la stabilité thermodynamique de l'ADN mérite notre attention. L'argument a sa part dans ma stratégie de réduction du réservoir.

- L'IHU (Pr Raoult) publie sa série de 10.000 patients traités en Hôpital de jour: aucun décès chez les moins de 60 ans, si HCQ/AT. Si on exclut les patients très agés ayant espérance de vie faible (comorbidités lourdes), ils n'ont que 3 décès sur 10.000, si HCQ/AT. C'est la plus grosse série monocentrique au monde! Bien le bonjour à la vérologie pharisienne!

Le génie français... vu d'Amérique...

Le saviez-vous? Le Semillant et regretté Anthony Perkins (Psycho de Hitchcock), tristement décédé du Sida, s'était essayé à la Chanson Française. Il n'y a plus d'après à Saint-Germain... C'est gentillet, et touchant. You Tube vous l'offre. Profitons-en !

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Le vrai déli d'initié, c'est de savoir chez quel toubib aller...

Bithérapie en Cycle Court

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Bithérapies en Cycle Court

Par Charles-Edouard!

Dovato en x/7: premiers résultats favorables !

L'essai DUETTO (ANRS) est annoncé... Bon... Pourquoi pas: Allègement ET Intermittence combinés. CoronaFolie oblige, ça traine... Au point d'arriver après la bataille, un peu comme Recovery. Trop tard, c'est trop tard... Bon on sait depuis Août 2008, dans l'essai NCT00708110 (Phase IIa Dose-ranging Study of GSK1349572 in HIV-1 Infected Adults), que l'action de DTG se prolonge 3-4 j. au moins après la dernière prise. Alors essayer DTG/3TC en 4/7 tombe sous le sens. D'ailleurs, c'est JeSuisDuTreize (Mono-DTG en 4/7) qui m'a branché sur le coup.

Donc, voilà notre ANRS, pourtant peu vaillante, qui prolonge le succès de Quatuor (pas une idée à elle...) vers un truc consensuel, qui permet au moins de déminer le terrain où les Pharmacolâtres stipendiés avaient impunément amalgamé Allègement et Intermittence.

Le Dr Lanzafame soumet une lettre à l'Editeur de l'International Journal of Antimicrobial Agents, par M à Phillipe Colson (IHU, again!) , qui la publie en Mars 2021. L'original est ici. Je propose une traduction ici: Thérapie en cycle court (5 jours de marche / 2 jours d'arrêt) avec un régime Lamivudine + Dolutégravir dans une cohorte de patients infectés par le VIH en suppression virologique

Dovato en 5 sur 7: pas d'échec sur une cohorte de 27 patients

Comme d'habitude, personne n'en parle, mais c'est intéressant (et c'est pour cela que l'omerta est totale...), et ici, il n'y a pas que le résultat qui compte. On sera sensible à la façon de présenter... Bon... 27 patients, profils divers, passent de Dovato 7/7 à Dovato 5/7. Personne ne remonte au dessus de 50, donc, c'est tout bon!

Un hommage appuyé à Leibowitch et à l'Eclipse

C'est encourageant... Peut mieux faire...

Pourquoi pas 6/7 ? ou 6,5/7, tant qu'on y est ??? Ca marche aussi! A fortiori! Rester à des kilometres derrière la ligne de front ne permet pas de débusquer l'ennemi. Que vaudront ces pussilanimités le jour où Merck va exciter, à coût de contributions propagandistes, la cage aux folles volière à perroquets ? Un coup tiré trop court, c'est mieux qu'un coup tiré de travers (Katlama, Raffi et j'en passe), mais ça reste trop court!

7/7 Fin de Partie, gràce à Islatravir et ... Merck

J'avais anticipé un problème de marketing simple: comment Merck peut-il reprendre des parts de marché avec Islatravir sans profiter de sa pharmacodynamique étendue (plus de 10 j.)? Première approche: diviser la dose par 10... Comme cela tu es obligé de prendre tous les jours, et c'est le JackPot. Sauf que maintenant avec Biktarvy pratiqué de longue date en 4/7, voire 2/7 ou mieux, il n'y a pas beaucoup de place pour un 7/7... Et ViiV qui propose un injectable...

Merck envisage aussi un injectable, avec Doravirine. Manque de bol: ça ne marche pas! Enfin... Ca marche très probablement, mais les adorateurs de la Déesse Pharmacocinétique en perdent leur latin et abandonnent la partie.

Qu'importe, Merck (cf MK-8507) a compris ce qui fait la force d'Islatravir: une 'astuce' inventée... il y a ... bientôt 20 ans! fait rebelotte, et, à son corps défendant, dirons nous, se lance dans une bithérapie en prise hebdomadaire. Vous avez bien lu! Ouf !!! Sauvés!

Enfin ils le pensent... L'essai clinique de Phase II est ici. On verra si le succès est au rendez-vous: il serait temps! Car Merck accumule déconvenue sur déconvenue (Dutrebis et Issentress HD, que personne ne prend...). Vous avez vu à quelle vitesse ils ont développé un nouvel ARV à durée d'effet étendue ? Marrant ... Non ??

Que va faire Gilead ? Qu'allons nous faire ?? On verra cela une prochaine fois...

Prise hebdomadaire et 1/15

Le mystère du réservoir disparu s'éclaircit peu à peu... Est-ce sa disparition qui permet le 1/15 ou est-ce le 1/15 qui a causé sa disparition. Bon... Sur ce coup là on est plutôt du bon coté du manche. Mieux vaut être guéri sans trop savoir pourquoi que de cogiter à rien faire (Rouxioux, Hoqueloux, etc.)

Obligation de traitement / Judiciarisation

C'est peu être passé inapercu mais YouTube a listé explicitement, en les nommant (s'il vous plait!), H*Q et I*T comme étant cause de banissement. La décapitation de Foley, ça ne les génait pas trop, mais les explications de Kory, Perronne, etc. Ah bah Non! Allez hop, à la poubelle! Vive la cancel culture! Bon... L'histoire du Réservoir Disparu passera elle aussi peut être sous le joug de censeurs, qui firent des études littéraires, justement parce les Sciences les rebutaient... Conjuration des imbéciles...

Dans l'actualité

- Garches sera une étiquette difficile à porter... Davido, formé à bonne école, donc, sauvegarde son avenir professionnel. Il commente, positivement, un essai qui laisse pourtant perplexe: Dans les pneumonies graves, hospitalières, on donne une profilaxie antibactérienne. N'est-ce pas futile? Et hop! un essai en double aveugle avec seuil de non-infériorité. Bon... Le (petit) groupe sans prophylaxie ne fait statistiquement pas moins bien que le (petit) groupe avec. Donc c'est tout bon! Sauf que dans le groupe sans, il a un decès par... sepsis bactérienne. Mais bon... Ca ne gène personne...

- The "Journal of Experimental Pathology" publie l'étude de Claude Escarguel, sur l'intérêt de l'azithromycine dans la prévention du Covid long ! Mais bon... Ca ne n'intéresse personne, surtout pas l'ANSM, dont la commission de transparence semble bien invisible (lire Maudrux ici)... Bon... On n'en a pas fini avec I*T puisque c'est un inhibiteur de l'entrée dans le réservoir... Amusant Non ?

On n'a toujours pas trouvé le pangolin... Raoult, en 2 temps 3 mouvements, il t'a trouvé un intermédiaire pour le M.1 (singe vert du Sénégal) pour le M.4 (vison de Mayenne, dont le génome fut soustrait à l'attention du public). Les chinois, ils cherchent désespérement le Pangolin Manquant. Ils cherchent, ils cherchent... Tout comme l'illuminé de Nazareth, il n'a probblement jamais existé que dans un délire hystérique...

L'Etat de Goa (Inde) fait une campagne de decovidation déparasitage en fournissant des kits d'I*T à la population pour usage thérapeutique et/ou préventif, tous au même moment, espérant enrayer le surcroit épidémique que subit l'Inde. L'OMS a fort à propos dénoncé l'inutilité d'elle même du geste. On verra bien! Du coup on ne trouve plus d' I*T pharmaceutique, y compris en Inde, justement... On trouve encore de l'I*T vétérinaire, dont on peine à trouver une différence factuelle (autre que la présentation, car c'est en général une pâte), telle qu'une différence de pureté, de molécule, etc. Nada

Le génie français repris par un russe

Le bolero de Ravel a accompagné le russe Pluchenko dans son exploit sportif et artistique: le quadruple-triple-double saut au patinage. Il est le premier (le premier Quad est de Browning, semble-t-il). On trouve sur YouTube cette vidéo, qui n'a pas vieilli. C'est sublime. Il aura fallu plus de 15 ans pour qu'un petit gabari asiatique (Uno) reussisse le premier Quadruple Flip. Depuis, il n'est pas un seul champion qui ne combine plusieurs Quad.

Entre le premier et le second, il se passe un lapse de temps, puis tout s'accélère jusqu'à la banalité.

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