Pharmacocinétique et surdosage

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Peytavin, Pharmacocinétique et surdosage

Par Charles-Edouard!



Très bien vu! Et chacun à son rythme, comme on le sent. C'est aussi important de témoigner sur les molécules : d'une main Leibo pensait qu'il fallait ajouter une quatrième molécule, d'une autre un raccourci simple consiste à penser que DTG, CTG et BTG, les INIs de 2 ème génération, comptent double. Un seul cachet de Biktarvy par semaine, c'est quand même plus cool ! A ce rythme-là, les injectables semblent peu attrayants.

Eclipse vs Pharmaco-cinétique

Chaque fois qu'on entreprend une réflexion sur le médicament et le VIH, il faut commencer par l'Eclipse. Elle a ceci de remarquable : elle s'observe facilement pour chaque patient, elle est propre au VIH, qui reste une pathologie phare où le traitement est prescrit à vie. Ainsi, on n'observe pas d'Eclipse exploitable sur le VHB, VHC, etc. Malgré ce caractère spécifique, unique, on fait encore appel à la pharmacocinétique pour porter un éclairage sur LA dose, en maintenance. A tort ...

L'idée de base est simple (mais hors sujet) : lors de suivi de patients, on monitore la charge virale et le taux de molécule dans le sang. On construit un tableau pour déterminer si la dose est un facteur prédictif de l'échec. On a donc, idéalement, des faux positifs, des vrais négatifs, etc. une sensibilité et une spécificité : promulguer un seuil, sans préciser sa sensibilité ET spécificité est une FAUTE.

Eclipse et Dose-Seuil sont incompatibles !

Je me place ici dans le seul contexte de la maintenance. L'initialisation ne dure que quelques mois, avec des combinaisons modernes, plutôt bien supportées, en tous cas, sur le court terme. Dans cette étape, disons le premier trimestre, le surdosage est dommage, certes, mais pas trop préjudiciable, dirons-nous...

Au delà d'un an, chez la patiente respecteueuse de la posologie, sur un virus suceptible, l'Eclipse apparaît de façon certaine, inéluctable, observable à chaque fois. Dans la version 'moderne' on n'observe pour ainsi dire pas d'Eclipse de moins de 7 jours.

Ce n'est pas parce qu'on n'exploite pas l'Eclipse qu'elle n'existe pas. Une prise efficace (au sens de la bio disponibiité), d'une combinaison efficace (au sens de l'efficacité biologique), une fois par semaine suffit.

Bien sûr, il y aura toujours l'exception des quelques patients, qui, prenant d'autres produits, ne seront pas dans le contexte de la prise efficace: il faut les exclure de l'analyse car le facteur prédictif n'est pas LA dose, mais la polypharmacie. Ca ne viendrait à l'esprit de personne d'inclure des patients dont le virus est peu suceptible dans une étude de détermination de la dose seuil, applicable, en théorie à tous les patients et tous les virus, pour la plupart... suceptibles.

Ces cas rares doivent être exploités séparemment car ils sont trop peu nombreux pour construire une sensibilité acceptable ou s'imposer au cas général.

La patiente en échec, en maintenance, invalide l'une des trois conditions:
- efficacité de la prise
- efficacité anti-virale
- prise au moins une fois par semaine

Par exemple, ICCARRE en 3/7 avec Isentress, ne marche pas, car on invalide une condition: la moélcule est efficace, certes, la prise hebdomadaire à minima, est faite, certes, mais la biodisponibilité est catastrophique.. Compte tenu d'une galénique désastreuse (elle aura été refaite 2 fois... Subrepticement...), le seul moyen d'assurer au moins une prise efficace par semaine, toutes les semaines de l'année, c'est de prendre au moins 8 doses habdomadaires. C'est dire à quel point ce médicament est problématique dans notre contexte.

En maintenance, sous nos tropiques, on sait éliminer des facteurs contributifs à la prise inefficace: mauvaise galénique (cf Issentress), interaction médicamenteuse... Le génotypage généralisé et les algorithmes de choix ameliorent grandement la constitution d'une combinaison anti-virale efficace.

Reste l'oubli pur et simple du traitement sur une période de plus d'une semaine. Quand la patiente vient faire sa prise de sang, on observe l'echec ET une dose sérique. Eh oui, parce que la patiente qui a oublié ses doses, n'a pas oublié son rendez-vous, puisqu'elle est là! Et donc au moins 1 ou 2 j. avant la prise de sang, la patiente reprend le traitement et la dose mesurée n'est pas celle de prise mais de reprise. Ces patients sont dans le monde réel, pas en clinique.

L'existence de l'Eclipse, fait que ce n'est pas la SOUS prise qui la cause potentielle de l'échec, c'est la NON prise. Et attribuer la dose de reprise à une sous prise est une erreur de méthode: il ne faut pas le faire, c'est trompeur. Il ne faut pas le faire.

Injectable sans dosage n'est que ruine de l'âme...

Dès lors on s'étonne de la publication par Paytavin et Al. d'une recommandation de Seuil d'alerte, telle que publiée par Groupe Pharmacologie et Résistance - AC43 de l'ANRS. C'est du delirium très mince! C'est ici!

La seule chose qui me paraisse utile et souhaitable, du point de vue de la patiente raisonnable, soucieuse de son corps et de sa santé à venir, c'est de recommander le dosage thérapeutique! Parce que le dosage thérapeutique ouvre la porte à la réduction de dose pour (presque) tous. Franchement, ne pas faire le dosage dans cette thérapeutique, c'est une perte de chance: on pert l'opportunité de réduire la dose, donc le coût et la douleur lors de l'injection, et, bien sûr, la toxicité. On peut vivre dans l'illusion que la toxicité est faible (preuves ???), mais on ne peut nier ceci: réduire la dose réduit la toxicité: c'est imparable! Donc il faut faire ce dosage.

Un écart de 1 à 10 parfaitement exploitable...

Ce que l'on observe, qu'on lit dans ce rapport, (Efficacy and Safety Outcomes by Emilie Elliot) sous la plume du fabricant, c'est que chez les patients en succès thérapeutique, ii existe un rapport de 1 à 10 dans la dose de Cabotegravir (et de 1 à 7 pour Rilpivirine). C'est enorme ! 1 à 2 ca laisse peu de marge, mais 1 à 10! D'autant qu'il faut se rappeler que chez une majorité de patients non ou mal sélectionnés la Rilpivirine est INUTILE.

Même si on s'y prend comme des manches (essai hollandais), ce n'est certes pas une vaste majorité, mais une majorité confortable quand même. Si on s'y prend sérieusement (essai suisse, publications de Lanzafame), c'est 100 % de succès en Monothérapie. donc la Rilpivine, par ailleurs une bonne source de complications: il faut se poser la question! 1 à 10 : il y a de quoi garer un camion! Franchement s'injecter 10 fois plus que nécessaire !!! De temps à autre vos toubibs doivent se poser et réfléchir un peu: ils ont des patientes. en succès à 1. et ils laissent les patientes en succès à 10 sans rien faire ??? C'est service minimum ! Pour un service aussi médiocre, inutile d'avoir un toubib. Il suffit simplement d'aller à Bichat.

Une recommandation d'alerte délirante mais EXPLOITABLE

Alors que la nature du VIH y est adverse, la Peytavin and Co a osé publier un seuil d'alerte: et il faut s'en alarmer! Oh, ils sont prudents et rigoureux: il y a un cave canem et un gros qui plus est... Mais quand même!

Redevenir Cartésien et remettre l'Eclipse au centre

Redevenir artésien, c'est à dire faire confiance à sa propre rationalité, parque l'empirisme de la Médecine par les Preuves ne nous apporte plus rien: le domaine des doses observées est si éloigné de ce qui est strictement nécessaire, qu'on ne trouve plus d'échec instructif.

Les patients en maintenance ont TOUS une éclipse. TOUS. C'est à dire que la quantité nécessaire au succès thérapeutique est disons, 10 fois moins que ce que l'on vous inflige. Les patients qui échouent en injectables ont aussi échoué leur Eclipse. Les conditions d'échec de l'Eclipsothérapie sont connues: s'y prendre trop tôt, manquer des prises, utiliser une combo peu efficace sur un virus non ou peu sensible.

L'échec de la pharmacocinétique en mirroir de l'échec la team French-Resistance

Il n'y en a pas un pour rattrapper l'autre! Le Pr Katlama a mis en évidence le Talon d'Achille: En monothérapie de maintenance, ses seuls échecs étaient des patients ayant pris un INI de première génération par le passé. Il suffit de lire le dossier médical pour identifier le risque. Le virus, lui, il n'a pas un téléscope pour le lire le dossier: l'information est dans le génome. Et là... La team French-Resistance... Elle sèche! Rien nada. On ne sait pas lire le livre aussi bien que l'on ne pense. Le genotypage est tenu en échec. Le phénotypage in-vitro ? Ca on n'en sait rien, personne ne le fait... Mais le phénotypage in vivo, il existe de facto... Et le cobaye, c'est la patiente.

C'est à cela que sert le boot-in: avant de prendre la combo 'injectable', on teste, in vivo, la combo orale... C'est in-vivo, ce n'est pas algotithmique et ca vous dit à l'avance, si ca va marcher ou pas...

Le boot-in est une condition nécessaire, indispensable, pour s'assurer que le virus est parfaitement suceptible... On pallie ainsi au manque de discernement du genotype. Dans ce cas-là, c'est sérieux: on passe à l'injectable en confiance.

Sauf que là: on n'a pas fait le boot-in ! Et on essaie de vous expliquer que c'est à cause de la dose... C'est du délire: on est passé outre la seule méthode possible pour détecter le Talon d'Achille: le boot-in!

Les bras m'en tombent, mais la brêche ainsi ouverte est exploitable

Il faut prendre le temps de réfléchir à comment exploiter cette recommandation à faire le dosage. Il suffit probablement de mettre la Recommendation en question sous le nez de la toubib et EXIGER le dosage. Et au vu du résultat, vous saurez où vous en êtes...

Si la question se posait à moi, c'est ce que je ferais! Et sans le boot-in, en ce qui me concerne ! Pourquoi ? Parce que j'ai déjà pratiqué la MONO-DTG,en succès, pendant plus d'un an... Donc, ca va... C'est safe... Tellement safe, que pour moi, ce sera(it) SANS RILPIVIRINE. On a le droit de ne pas être trop idiot!...

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