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DUETTO, les scenarii et l'impossibilité originelle
Par Charles-Edouard !
Déjà vu ! Déjà vu tant de fois ! Quand en finira-t-on avec cette torture institutionnelle ?
DUETTO : Je n'aime pas la triche !
L'idée de faire le 4/7 en Bi (ex: DTG+3TC) peut convenir, certes, mais aussi mener à une impasse... Faire 4/7 puis 3, 2, voire 1/7 est un chemin déjà balisé de longue date (cf. publication FASEB-1 et FASEB-2). Entre temps, l'offre pharmaceutique a évolué et de nouveaux repères communautaires sont en construction. Biktarvy (tm) 1/7 en tête...
Je parle à mon âne... Personne n'écoute... Sauf que lorsque la CV pointe timidement son nez à 1/10, on corrige et ça va... Et de (lui) dire que c'était à envisager dès le 1/8. Ce que je veux dire par là, c'est qu'à 1/8, ce qui est important, c'est le 1/8, PAS le nombre de cachets ! Heureusement que je n'entreprends pas de convaincre qui que ce soit. Ça m'épuise, et de toute façon, le virus aura le dernier mot et vous remettra sur un chemin plus raisonnable : prendre non pas 3 molécules, mais 4, voire 5... Moi, j'y vais plein pot ! J'ai 1 ou 2 cachets de trop ? et alors ?? Et puis... Lesquels ?
Donc essayer d'expliquer qu'il est raisonnable et conservateur d'ajouter une prise et aussi une, deux, molécules au passage de l'autre côté du mrroir n'est pas simple à faire. Que penser alors de ses gens qui seront à 4/7 en DTG/3TC et qui voudront aller plus loin ? Vous faites un échec en DTG/3TC en 1/7 et c'est la porte ouverte à la 184 et, là, adieu à ICCARRE ? C'est trop bête !
Mais expliquer aux gens qu'il est raisonnable de passer à TRI avant de passer à 3/7... Bonjour l'exercice de persuasion !
C'est pour cela que je ne touche pas trop à 4/7 en BI. Soit ! On a compris ! Alors pourquoi revenir sur DUETTO ? Parce que je n'aime pas qu'on prenne les ZOMOS et les autres pour des imbéciles! Je n'aime pas la triche !
Les essais de switch à ce niveau d'excellence (DTG...) sont très sensibles à la taille de l'essai
Pour s'en convaincre, nous avions vu que DUETTO, ça passe si on réduit l'incertitude ! On augmente le nombre de patients (comme Merck fit avec le Levothyrox) et hop ! ca passe !
Les 21 scenarii...
On pouvait s'en rendre compte AVANT le début de l'essai. Il suffit d'une carte avec les scenarii, et comme c'est symétrique, en pratique, il n'y en a que 21... Donc, facile à calculer ! Notre script Python calcule l'incertitude, et on boucle 21 fois. Ça prend une seconde ! Voici :
Pour DUETTO...
| Les 21 cas de figure selon le nombre de participants | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Participants : 200 vs 200, Seuil de non-infériorité : 5.0% | ||||||
| 0% | 1% | 2% | 3% | 4% | 5% | |
| 0% | 0.00 (∞) | |||||
| 1% | 1.38 (1.38) | 1.95 (∞) | ||||
| 2% | 1.94 (0.97) | 2.38 (2.38) | 2.74 (∞) | |||
| 3% | 2.36 (0.79) | 2.74 (1.37) | 3.06 (3.06) | 3.34 (∞) | ||
| 4% | 2.72 (0.68) | 3.05 (1.02) | 3.34 (1.67) | 3.60 (3.60) | 3.84 (∞) | |
| 5% | 3.02 (0.60) | 3.32 (0.83) | 3.59 (1.20) | 3.84 (1.92) | 4.06 (4.06) | 4.27 (∞) |
Comment lire : le tableau définit des couples d'échec (ex : 1 vs 2) ; vert ça passe, rouge, non. Dans la case l'incertitude à ajouter à la différence pour comparer à 5%. Entre parenthèses le ratio entre l'incertitude et la difference. En gras si le ratio est > 1.
Ainsi, DUETTO dont le résultat est intermédiaire entre les couples 3 vs 0 (rejeté) et 4 vs 0 (rejeté) ; colonne la plus à gauche...
Pour Quatuor...
| Les 21 cas de figure selon le nombre de participants | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Participants : 360 vs 360, Seuil de non-infériorité : 5.0% | ||||||
| 0% | 1% | 2% | 3% | 4% | 5% | |
| 0% | 0.00 (∞) | |||||
| 1% | 1.03 (1.03) | 1.45 (∞) | ||||
| 2% | 1.45 (0.72) | 1.77 (1.77) | 2.05 (∞) | |||
| 3% | 1.76 (0.59) | 2.04 (1.02) | 2.28 (2.28) | 2.49 (∞) | ||
| 4% | 2.02 (0.51) | 2.27 (0.76) | 2.49 (1.24) | 2.68 (2.68) | 2.86 (∞) | |
| 5% | 2.25 (0.45) | 2.47 (0.62) | 2.68 (0.89) | 2.86 (1.43) | 3.03 (3.03) | 3.18 (∞) |
À l'évidence, il était plus 'facile' de réussir QUATUOR que de réussir DUETTO...
La mission impossible
Supposons que nous ayons un Absolutegravir (très surdosé), un peu plus parfait que DTG, qui est un Absolutegravir- moins (très surdosé, aussi), avec un taux d'échecs intrinsèque hypothétique de 0 % (en pratique je dois prendre 1% sinon le calculateur en ligne ne marche pas) : cela 'calcule' (méthode similaire à l'ANRS) 2 bras de 68 patients. Dans le bras A on demande aux patients (mêmes critères qu'ANRS) de continuer à 7/7 et au bras B de continuer AUSSI à 7/7. C'est-à-dire qu'on demande au bras B de faire à l'identique de ce qu'il a fait jusqu'à présent et à l'identique du bras A :
| Les 21 cas de figure selon le nombre de participants | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Participants : 68 vs 68, Seuil de non-infériorité : 5.0% | ||||||
| 0% | 1% | 2% | 3% | 4% | 5% | |
| 0% | 0.00 (∞) | |||||
| 1% | 2.36 (2.36) | 3.34 (∞) | ||||
| 2% | 3.33 (1.66) | 4.08 (4.08) | 4.71 (∞) | |||
| 3% | 4.05 (1.35) | 4.69 (2.35) | 5.25 (5.25) | 5.73 (∞) | ||
| 4% | 4.66 (1.16) | 5.22 (1.74) | 5.72 (2.86) | 6.18 (6.18) | 6.59 (∞) | |
| 5% | 5.18 (1.04) | 5.69 (1.42) | 6.16 (2.05) | 6.58 (3.29) | 6.97 (6.97) | 7.33 (∞) |
Le tableau est similaire pour 4% de marge (recommandation FDA) et 100 patients.)
En pratique, il est impossible de montrer qu'un excellent médicament est non-inférieur à lui-même !!!
La 'logique' de l'ANRS mène à cette situation ubuesque !
Mais que fait donc BIG PHARMA ?
L'ANRS noue la corde pour se faire pendre (avec vos impôts !). BIG-Pharma (avec vos économies ?) , elle, ne tombe pas dans le piège ! L'ANRS favorise l'échec, alors qu'avec une stratégie différente, Big-Pharma favorise le succès.
Nous verrons cela une prochaine fois...
L'Empire du mensonge ou le Pacte de Prévarication...
Morceaux d'Anthologie
Le doublage officiel en français d’Épidémie de Fraude est maintenant prêt. Partagez, s'il vous plait !
Excellentissime article d'Hélène Bannoun (Pharmacien-Biologiste) SARS-CoV-2 serait né dans le Maryland (ou la Caroline du Nord ?) sur l'excellente AIMSIB.
Enfin... Augmentation de la mortalité par cancer ajustée à l'âge après la troisième dose de vaccin à base de nanoparticules d'ARNm et de lipides au cours de la pandémie COVID-19 .... Ca ne s'invente pas !
Dans l'actualité
Il fallait oser : Didier Raoult écrit que "les auteurs de cet holocauste" sont Olivier Véran, le directeur de l'APHM et la directrice générale de l’ANSM. Etymologiquement, ça se défend... Suite à cette publication : Analyse indépendante d'une cohorte rétrospective de 30 423 patients atteints de Covid-19.... Il n'y a pas que Molimar pour compter les morts pas évités...
Le même Raoult a remis ses vidéos du Mardi sur sa propre chaine YouTube. Elles y sont presque toutes... Elles rentrent dans l'Histoire ...
Le génie français : Courage !… On les aura !….
N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser
L'ANRS est devenue le bras armé de la surmédication...
Bonjour Charles Edouard,
RépondreSupprimerJ'espère que tu vas bien.
Ca roule de mon coté, je suis passé en juin de 2 sur 7 à 2 sur 9 et toujours indétectable avec Biltarvy 2 mois et demi après le saut.
Je prends toujours 1cp matin et 1 cp soir.
Mon viro m'a fait des analyses un peu poussées dans lesquelles apparaissent les mutations (ras) et l' ADN LTR. Apparemment cela fait référence au fameux réservoir ? La valeur est de 85 copies par million de cellules.
Pourrais tu indiquer un lien expliquant comment décoder ce chiffre ? Peut être qu'un article sur le sujet sur ton blog serait utile ? (et peut être en as tu déjà fait un d'ailleurs mais je ne l'ai pas trouvé)
Merci encore pour tout !
Olivier
Salut Olivier!
SupprimerC'est un sujet qui me passionne! c'est LE sujet que je trouve interessant !
Alors que feu J. Leibowitch et moi-même devisions à l'envie (3 fois par jour!) de l'allègement, m'est venu une idée que j'ai développée: *** L'allègement est intrinsèquement une technique de réduction du réservoir ***
Dans un premier temps les anti-allègements ont argumenté du risque d'augmentation du reservoir, c'est à dire cette quantité incompressible d'ADN (precurseur ou pas) qui reste intégré.
On fait des mesures lors des essais (ICCARRE, etc...) et rien ne bouge. Probablement parce que l'allègement est superficiel. Pratiquant l'allègement 'profond', j'ai surveillé le mien, chaque année. Stable... Jusqu'à ce que... Hi, hi, hi...
Leibo et moi sommes allés à Pasteur, en seminaire, expliquer que l'allègement 'profond' peut avoir 3 conséquences sur le réservoir:
- positif (le faire grandir)
- neutre
- négatif (le faire diminuer)
Pour trouver les 3 videos, tu cherches dans YouTube avec les mots: choke mute pasteur. Il y a aussi un trailer...
Les mesures de reservoirs peuvent être effectués de diverses facons: il faudrait récupérer la feuille de résultat de l'hopital pour comprendre ce qui a été fait...
Regardes un peu et on en reparles
Félicitations!
Ch-E
Re Charles Edouard,
RépondreSupprimerBon, j'ai trouvé ce que je cherchais sur les LTR avec L'IA. Sauf des données pour interpréter mes analyses. Mais peut être que le LTR n'a d'intérêt que s'il est comparé à une mesure plus ancienne pour établir une évolution ?
Je rebondis sur le début de ton article avec l'ajout de nouvelles molécules pour franchir le (mon?) mur du 1x10.
C'est OK pour moi ce concept mais quel viro va accepter cette stratégie ? Déjà en 2x7 ça grince des dents, alors le reste on n'en parle même pas!
Il faudrait demander à changer de traitement tout en ayant un gros stock du précédent ? Et etant sous biktarvy, quelle combo demander ? Triumeq ?
Merci encore pour ton retour et toutes mes excuses pour cette redondance :)
Cette méthode est une PCR. En fait c'est une double PCR. Chacune des PCR est entachée d'une erreur systématique importante. La question a été fortement débattue lors de la crise covid en ce qui concerne les PCR et le nombre de cycles.
SupprimerEn France, l'ANRS a normalisé la méthode de façon à pouvoir comparer avec d'autres laboratoires français.
La méthode normalisée française n'est plus usitée nulle part ailleurs dans le monde dès lors que l'on fait de la recherche sur le réservoir.
Ce qui fait que les valeurs obtenues en France ne peuvent servir à faire une bonne comparaison avec la littérature spécialisée et à l'inverse plus aucun laboratoire français ne se mettre en œuvre la méthode la plus usitée ailleurs à savoir le viral out growth
Reste assis :
Aucun médecin en France n'a accès aux techniques les plus modernes de mesure du réservoir. En Ouganda, si...
Inutile donc de dire qu'il n'y a aucun médecin ou virologue spécialiste français qui soit outillé pour se hisser au niveau mondial !
Trouve un médecin ou un laboratoire capable de faire un viral out growth et nous pourrons enfin causer avec les vrais spécialistes
Je suis sérieusement à la recherche d'un spécialiste capable de faire ou faire faire une telle mesure !
Penses à partager si tu trouves quelque chose...
Charles Edouard
Bravo encore!
SupprimerJ'ai appris énormément de choses en discutant avec Jacques Leibowitch ainsi qu'avec d'autres patients qui, comme moi, sont passés au-delà du 1 sur 7 .
Je suis content de voir que tu te poses des questions intéressantes en particulier que tu n'es pas choqué par l'idée d'une prise le matin et une prise le soir non pas dans le l'objectif de l'efficacité ou de la dose mais dans l'objectif de la sécurité .
Tu as dans les mains un tel bijou (1/9) que ça vaut la peine de se poser la question de le sécuriser.
Et tu vois ça ne mange pas de pain !
Il n'y a pas spécifiquement de mur à 1 / 10; il y a des étapes qu'il faut franchir une à une en se posant et en regardant son chemin, sa stratégie depuis là où l'on est vers là où l'on va.
Tu te trouves comme un varappeur en premier de cordée.
En temps normal, bien sûr, je te recommanderais volontiers de consulter un médecin.
Le problème étant qu'entre ceux qui sont décédés ou qui ont pris leur retraite ou sont un peu sur la touche, je n'en connais aucun.
Là encore, si quelqu'un souhaite pleurnicher en disant que Charles-Édouard devrait recommander d'aller voir un médecin je répondrais : oui! bien volontiers! Alors donnez-nous au moins un nom!!!
Personnellement j'ai toujours répondu au mieux que j'ai pu à toutes les questions qu'on a pu me poser.
Toutefois, à un moment je considère qu'un post public, mis à la disposition de tous, en particulier des censeurs qui m'ont exclu de Facebook, de Twitter, des forums, de YouTube etc n'est pas raisonnable...
Je veux bien discuter avec toi des options qui se présentent en privé.
Ch-E
cher chat-GPT, une mesure de reservoir VIH est faite par la technique normalisée par l'ANRS de mesure quantitative de l'ADN proviral. Expliques moi la technique
RépondreSupprimerLa mesure du réservoir viral du VIH est essentielle pour évaluer l'efficacité des thérapies antirétrovirales et pour développer des stratégies visant à éradiquer le virus. La technique standardisée par l'ANRS pour la mesure quantitative de l'ADN proviral du VIH repose sur la PCR quantitative (qPCR), une méthode sensible et spécifique pour quantifier l'ADN viral intégré dans les cellules hôtes.
RépondreSupprimer### **Principe de la technique :**
1. **Collecte des échantillons :**
- **Prélèvement sanguin** : Du sang périphérique est prélevé chez le patient.
- **Isolation des cellules** : Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) sont isolées généralement par centrifugation sur gradient de densité (par exemple, Ficoll-Paque).
2. **Extraction de l'ADN génomique :**
- **Lysage cellulaire** : Les PBMCs sont lysées pour libérer l'ADN.
- **Purification de l'ADN** : L'ADN génomique, comprenant à la fois l'ADN humain et l'ADN proviral du VIH, est purifié à l'aide de kits d'extraction ou de protocoles standardisés.
3. **Quantification de l'ADN total :**
- **Mesure de la concentration d'ADN** : Avant l'amplification, la quantité totale d'ADN est mesurée pour assurer une normalisation correcte des résultats.
4. **PCR quantitative (qPCR) :**
- **Amorces spécifiques** : Des amorces ciblant des régions conservées du génome du VIH (comme le gène **gag**) sont utilisées pour amplifier spécifiquement l'ADN proviral.
- **Sondes fluorescentes** : Des sondes marquées permettent la détection en temps réel de l'amplification.
- **Contrôle interne** : Un gène de référence humain (par exemple, **albumine** ou **bêta-globine**) est amplifié simultanément pour normaliser les résultats par rapport au nombre de cellules.
5. **Analyse des données :**
- **Courbe standard** : Des échantillons avec des quantités connues d'ADN du VIH sont utilisés pour créer une courbe standard permettant la quantification absolue.
- **Calcul du nombre de copies** : Le nombre de copies d'ADN proviral est déterminé en comparant les résultats de qPCR à la courbe standard.
- **Normalisation** : Les résultats sont exprimés en nombre de copies d'ADN proviral par million de cellules.
### **Étapes détaillées :**
- **Préparation de la réaction de qPCR :**
- Mélange des réactifs : ADN extrait, amorces spécifiques, sondes, nucléotides, enzyme polymérase, et tampons appropriés.
- Conditions thermiques : La réaction suit des cycles de dénaturation, d'hybridation et d'élongation.
- **Contrôles de qualité :**
- **Contrôles positifs** : Pour s'assurer que la réaction fonctionne correctement.
- **Contrôles négatifs** : Pour vérifier l'absence de contamination.
- **Réplicats** : Les échantillons sont généralement analysés en double ou en triple pour garantir la fiabilité des résultats.
### **Interprétation des résultats :**
- **Quantification du réservoir viral :** Un nombre élevé de copies d'ADN proviral indique un réservoir viral plus important.
- **Suivi thérapeutique :** La diminution du nombre de copies au fil du temps peut refléter l'efficacité du traitement antirétroviral.
- **Limites de la technique :**
- **ADN proviral défectif :** La qPCR quantifie l'ADN proviral total, y compris les formes défectives qui ne peuvent pas produire de virus infectieux.
- **Sensibilité limitée :** Bien que sensible, la qPCR peut ne pas détecter les très faibles niveaux d'ADN proviral présents dans certains patients sous thérapie prolongée.
### **Avantages de la technique standardisée par l'ANRS :**
- **Reproductibilité :** Protocoles uniformisés pour des résultats comparables entre différents laboratoires.
- **Sensibilité élevée :** Capacité à détecter des niveaux bas d'ADN proviral.
- **Utilité clinique :** Outil précieux pour le suivi des patients et l'évaluation de nouvelles approches thérapeutiques.
En quoi peut on dire qu'il s'agit d'une double PCR ?
RépondreSupprimerPCR en Duplex (Double PCR Simultanée) :
RépondreSupprimerAmplification simultanée de deux cibles : Dans une PCR en duplex, deux séquences d'ADN distinctes sont amplifiées en même temps dans la même réaction. Pour la mesure de l'ADN proviral du VIH, cela signifie que :
ADN proviral du VIH : Des amorces et sondes spécifiques ciblent une région conservée du génome du VIH (comme le gène gag).
Gène de référence humain : Simultanément, un gène cellulaire humain (tel que bêta-globine ou albumine) est amplifié. Ceci sert de contrôle interne pour normaliser les résultats en fonction du nombre total de cellules présentes.
Chacune des PCR aura une erreur dans l'échelle qui lui est propre à savoir une échelle logarithmique
RépondreSupprimerPuisqu'il y a division, les deux erreurs s'additionnent
Quand les valeurs sont petites, l'erreur est assez élevé
Dans le cas de réservoir faible la valeur n'est pas très utile ni pour prendre des décisions thérapeutiques ni pour analyser ce qui se passe
Cette méthode a été abandonnée au niveau international par tous les chercheurs s'intéressant au réservoir
Dans une publication récente réalisée en Ouganda la société Giléad a fait mesurer le réservoir par la technique de Viral Out Growth
Je n'ai pas reusi à trouver un travail montrant une correlation entre le Gols Standard (Viral Out Growth) et la méthode ANRS (obsolète?)
Ceci illustre à quel point la recherche française est en retard par rapport à ce qui peut se faire à l'étranger
J'espère trouver un laboratoire étranger capable de nous épauler sur ce sujet
Ch-E
RépondreSupprimerLes utilisateurs du 1 / 15 forment d'une toute petite communauté
On apprend beaucoup à échanger entre nous
Un temps, nous avions des médecins attentifs à nos préoccupations mais aujourd'hui je n'en trouve aucun
On fonctionne donc en roue libre en s'épaulant les uns les autres, y compris pour la fourniture des médicaments
C'est donc un petit club privé qui n'a pas véritablement vocation à donner ses recettes sur Internet
À nous tous, nous avons accès à toutes les molécules possibles
Nous nous remémorons les bribes d'information que nous a laissé Jacques Leibowitch
Il ne faut pas trop espérer trouver des recettes sur comment faire le 1/15 sur mon blog
Tout simplement parce que, très volontairement, je ne les ai pas mises
Ce sujet est particulièrement intéressant mais pour très peu de gens et il est difficile d'écrire des généralités sur un sujet aussi pointu
Aujourd'hui encore je réponds volontiers aux questions sur la base des informations que m'avait laissé Jacques et que j'ai pu partager avec d'autres membres
Dans quelques temps, je raccrocherai... peut-être...