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2019/02/12

Sonigo et Darwin


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Sonigo et Darwin: plaisir neuronal !

Par Charles-Edouard!

Le 12 Février: C'est la Saint Darwin!


Dans mon billet précédent, j'ai mis des choses assez puissantes! D'abord ce tableau de glissement du risque et du non-risque, qui cartographie le chemin à la rémission (Eclipse infinie): on l'exploitera plus avant. Aussi que Darwin est le plus grand scientifique de tous les temps: cela ne m'est apparu que récemment. Avant, j'aurai plutôt mis Copernic, Galilée, Newton, Einstein ou Dirac... Il se trouve que le problème à résoudre, qui est ici, là, devant moi, est biologique et que l'on ne saurait penser la biologie sans l’Évolution.

Darwin est un homme de son temps. Si cela n'avait été lui, cela aurait été Wallace (que Darwin lui-même désigne comme co-inventeur). Mendel avait déjà découvert la granularité de l'hérédité (d'où le gène). Darwin était déjà un auteur très lu, à l'égal de Dickens, avant même 'de l'origine des espèces'. N'en faisons pas un héros mais une balise et une inspiration.

Se posent à nous au moins 2 problèmes scientifiques majeurs: comment se débarrasser du virus (ou du moins de ses effets) et pourquoi a-t-il un effet si délétère (pour un virus si malingre, si lent, si peu adapté): une fois qu'on aura répondu à ces questions, tout ce qui aura été dit auparavant paraîtra irrémédiablement faux. Les Siliciano, Rouzioux et autres empêcheurs de cycler en rond, seront tournés en ridicule. Rouzioux aura la double peine, car nonobstant son hystérie de la résurgence immédiate du réservoir (invalidée par les interruptions analytiques) elle aura aussi argumenté contre l'avis Suisse, retardant d'autant l'inévitable admission du U=U: autant dire qu'elle aura gâché la vie de pas mal de monde!

Il faut trouver un corpus théorique autre. Faucy observe et exploite l'Eclipse d'au moins 7 j., Sonigo explique à Leibowich la courbe de résurgence lente. Charles-Edouard!, en personne, présente à Pasteur le Choke-and-Mute comme voie exploitable vers la rémission (revisionnez la vidéo!). Darwin a mis 40 ans à peaufiner son truc: le choke-and-mute est à peaufiner aussi. Il est la base de la rémission dynamique, du 1/7, du 1/15. Pardon, c'est l'attrition (érosion) de la distribution d'espérance de (sur)vie du virus qui compte. On a présenté les variantes théoriques: Ptoléméene (Leibowitch, l'éternel (non)-retour), Newtonienne (Weinberg, l'enfouissement d'ADN); il y a aussi la Darwinienne (Sonigo, l'enfouissement populationnel). Cette dernière est peut-être la plus intéressante, mais rarement bien introduite.

Leibowitch s'y est essayé dans 'En finir avec le Sida', mais son chapitre avec des forêts et des lapins est imbitable. Cela lui vient de Sonigo, co-auteur de Kupieck, et l'histoire des lapins vient de Lokta et Voltera, dont je ferai, un jour, la démonstration que la solution aux problèmes sus-cités est là. C'est imbitable car l'allégorie n'est pas accessible au commun des mortels, tant l’Évolution et la dynamique des populations est peu ou mal enseignée au secondaire. L'Occident et sa médecine demeurent imprégnés de Créationnisme et de Lamarckisme.

Actualité Pasteurienne


A fait grand bruit médiatique, la publication d'Asier Sáez-Cirión (Pasteur), comme quoi la persistance virale se fait dans les cellules à faible glycolyse, donc au métabolisme lent. L'effet d'annonce est ici, l'article original là. Il suffirait donc de les réveiller un peu pour libérer le virus et le zapper par trithérapie. Franchement cette obsession à vouloir réveiller ce qui, inéluctablement se réveillera va contre ma propension à faire la grasse matinée, quand l'envie m'en prend. L'actualité Pasteurienne a ceci de remarquable de n'être, en fait, qu'une re-découverte de ce que le virus résiduel se cache dans les cellules à faible métabolisme/rotation (donc longue demi-vie, hi, hi, hi...). Re-découverte donc... D'une découverte du Golden-Boy pasteurien: Pierre Sonigo. Bon... Au moins cela nous permet de remettre le projecteur sur... les lapins dans la forêt...

Sonigo vous commente cette actualité


Moi: L'Origine des Espèces a muri 40 ans d' échanges épistolaires, toujours utiles dans la formation de l'idée scientifique, au point que la paternité (donc le Nobel...) est problématique. J'ai dévoilé un peu d'OMNIBUS, car j'ai l'assurance que cela va se faire, sans tarder. Donc, Sonigo nous gratifie d'un commentaire d'autant plus cher qu'il a la parole rare et et fondamentale à l’avènement du 1/15 (voire mieux), qui n'est qu'une question de temps et de persévérance. Dans ce court commentaire sonigien, se cachent des piliers de la biologie moderne: la capacité potentielle (carrying capacity), la sélection par la capacité (plus subtile que survival-of-the-fitest), un Lokta-Volterra, autant de concepts qu'on expliquera plus avant. Sans plus attendre, voici le Sonigo-dans-le-texte, brut de tirage:

Sonigo textuel: c'est génial !


Eh bien voila! C'est clair !!!

Dans l'actualité


- Pédophilie et catholicisme, le scandale à découvrir dans le Figaro. C'est marrant, c'est ce genre de chose qui pourrait mettre fin à une hystérie vieille de 2000 ans, alors, qu'on reste effaré par les stupidités morbides qu'enseignent ces gens-là, une 'espèce' en voie d'extinction... Allez... Basta...

- On reparle beaucoup des vaccins: voir cette vidéo à Pasteur. Le sujet m’intéresse, mais plutôt comme adjuvant potentiel à l'intermittence, on y reviendra...

- Cartographie, région par région des grandes pathologies à découvrir ici. L'outil est à l’adresse https://geodes.santepubliquefrance.fr. Les données brutes sont disponibles!

Le génie francais


Le facétieux Pr. PZ Myers célèbre la Saint Darwin, en vidéo, en anglais, à sa façon... Particulier mais intéressant. Vous lui préfèrerez peut-être cette vidéo biographique de Pierre-Henri Gouyon: c'est très inspirant... La science, ca ne se fait pas en 5 minutes... Le sexe comme objet de l’Évolution: tout un programme!

Tiens, en parlant de sexe, je prépare un billet sur les prophylaxies... Vos témoignages sont les bienvenus

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2019/02/09

Pourquoi OMNIBUS-3D


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Pourquoi OMNIBUS-3D? Parce que ...

Par Charles-Edouard!

OMNIBUS jusque 1/15: il faudra être flexible et motivé!


Bon... Pour aller au plus près de la rémission, il faut être malin! ICARE, le couillon aux ailes gominées, n'est pas allé bien loin... C'était il y a 2000 ans! (en plus, c'est une fable). Aujourd'hui on vole partout, y compris vers la lune, et même derrière!...

Sur la route du progrès, suivre les cases vertes, en diagonale...

Particularité 5/7  4/7  3/7  2/7  1/7  1/15 
éligibilté large  
Sélection sur génotype Non  Oui  Oui  Oui  Oui  Oui 
Bi: DTG + 3TC Oui ?  Oui ?  Non? Non ? Non Non
Toute TRI classique Oui  Oui  Non Non Non Non
TRI sélectionnée       Oui ? Oui ? Non
Quadri-Leibo Non Non      Oui ? Non
Formule Charles-Edouard! Non Non Non Oui ?  Oui  Oui ? 


Un argumentaire pour OMNIBUS-3D


OMNIBUS avance... La définition d'un premier volet, OMNIBUS-3D touche à son terme et nous recrutons cliniciens et collaborateurs. Pour le financer, il nous faudra faire une demande de financement (grant application) auprès de différents organismes. Il faut se préparer à présenter le projet devant des décideurs, qui ne doivent pas manquer le caractère étayé de notre sollicitation. Alors, nous travaillons à un argumentaire, digeste et pertinent. A partir de là, toutes les variantes sont possibles... Le fond de l'affaire est présenté ici. Une fois peaufiné, il sera intégré au dossier de financement.

Argument de la dynamique virale: L'Eclipse


L'infection au VIH est chronique. Le traitement est en 2 phases: une initiation suivi d'une maintenance, définie ici comme débutant 6 à 12 mois une fois l'indétectabilité confirmée. L'usage enregistré est d’étendre le schéma de prescription initial à la phase de maintenance (ref HAS). Il est pourtant établi (ref Autran) que l'activation lymphocytaire, indispensable à la réplication virale active, disparaît dans les 3 à 6 mois suivant l'indétectabilité. Il est observé qu'une mauvaise observance est adverse au succès du traitement initial et observé, tout autant, qu'une observance dégradée, au delà de la phase initiale, n'est pas préjudiciable (ref Lima). Des essais d'interruption en vue d'une éventuelle rémission chez les patients ayant un profil favorable (essai SPARTAC) ou d'interruption guidée par le taux de CD4 (SMART) montrent une résurgence inéluctable du virus, contraire aux objectifs thérapeutiques. A l'inverse, les essais d'interruption analytiques, chez des patients au profil favorable (SEARCH 019, ULTRASTOP), comme chez des patients vétérans, non sélectionnés, (ref Rothenberger), montrent un temps au rebond (aka Eclipse) de 2 à 3 semaines en moyenne, sans que celui-ci soit jamais inférieur à 5j.

L’existence d'un réservoir, tôt constitué, dans des cellules à faible rotation/métabolisme (ref Pasteur + Sonigo) est la cause admise de impossibilité pratique à obtenir une guérison par les voies classiques de la multi-thérapie antirétrovirale. La latence du réservoir se maintient au gré de sa présence dans des cellules lentes. La faible dynamique de la résurgence, maintes fois observée et la persistance du réservoir, sont les 2 facettes d'une même pièce. On ne sait pas purger le réservoir car il n'a aucune dynamique, par contre, on sait tirer profit de cette absence de dynamique.

Les premiers essais en cycle court (7 jours ON et 7 jours OFF) suivi d'essais en 5/7 (essai Dybul/Faucy, FOTO) ont confirmé cette opportunité. Les rares échecs observés avec certaines combinaisons, en particulier des IP, contrastent avec le succès renouvelé avec des NNRTI (FOTO, BREATHER): il y a des règles à découvrir. L'exploration de ces règles (FASEB-1) a permis de circonscrire les combinaisons synergiques favorables, d'une part, et mis en évidence la possibilité d’étendre la stratégie à 1/7, d'autre part (FASEB-2). Le taux d'échecs virologiques alors publié est de 2 par 100 années traitement, sur un total de plus de 10.000 cycles, pour les meilleures synergies. Ces observations, confirmées dans la durée, invalident l'argument pharmacocinétique classique et obligent à un changement de paradigme. L'apparition de molécules plus puissantes, plus persistantes viennent conforter l'arsenal thérapeutique dans ce sens. A titre d'exemple, la persistance de l'effet, au delà de 3-4 jours, a été observé dans l'essai ING 111521 (monothérapie d'initiation au Dolutégravir). Il y a donc aussi un changement d'époque.

Un défi pour la médecine par la preuve (Evidence Based Medecine)


Les essais de la famille OMNIBUS visent à établir scientifiquement ces règles, au bénéfice du plus grand nombre. La pratique encadrée du 4/7 est aujourd'hui inscrite aux recommandations d'experts (rapport Morlat 2017). La robustesse de la méthode repose sur 2 observations: le suivi de la cohorte de Garches porte sur 94 (?) patients et 10.000 cycles; l'analyse post-hoc des 3 échecs de l'essai ANRS-4D les attribue au seul manquement au schéma de prise: il en résulte que le taux d'échec intrinsèque y est de zéro (ref de Truchis - Le Figaro). Pour les uns, ces preuves ne suffisent pas pour envisager l'entrée dans l'intermittence en toute confiance, pour les autres elles sont une incitation à explorer plus avant, sans garde-fou et sans que la médecine par la preuve puisse apporter un éclairage. La faiblesse de la preuve en matière de robustesse est un frein au déploiement et l'essai Quatuor n'y pallie que partiellement. La défiance envers la technostructure médicale est de mise depuis le début même de l'épidémie et se trouve renforcée par les retards pris et le débat actif entre les patients (Internet, SNS).

L'exploration heuristique, Darwinienne, incrémentale, autonome, est à la portée des patients avertis qui repoussent progressivement leur horizon tout en faisant part de leur succès. La médecine académique est mise au défi de proposer critères d'éligibilité et garde-fous. La recherche d'un meilleur modus vivendi est légitime, face à la proposition d'incarcération pharmaceutique, précoce, à perpétuité, perçue comme injuste et injustifiée. Les uns, informés, éduqués, sauront faire alors que d'autres (se) seront tenus à l'écart, brisant ainsi le principe d'égalité dans l'accès aux soins.

Une forte incitation économique


Pour la France, le coût des traitements est d'environ 1.000.000.000 (1 milliard) d'Euros soit 50 Euros par an et par foyer. Au taux de cotisation actuel, il faut mobiliser 7 milliards de salaire brut pour les financer soit les salaires de 345.000 personnes! Arithmétiquement, chaque jour gagné représente une économie de 150 millions d'Euros par an. Le retard observé dans la dynamique d'adoption du 4/7, pourtant apparu assez tôt aux recommandations Morlat, est préjudiciable. La validation du 3/7, envisagée par OMNIBUS-3D, outre ses gains propres, contribuera à une adoption plus rapide du 4/7. Les gains sont donc supérieurs à la seule stratégie 3/7.

La stratégie de réduction d'Efavirenz de 600 mg à 400 mg résulte en une économie de 100 millions de dollars pour la seule fondation CHAI, et compte déjà plus d'1 million d'utilisateurs (ref Mylan). Elle est inscrite au guide thérapeutique de l'OMS. L'essai Quatuor va permettre d'amplifier l'économie réalisée dans les zones où les moyens techniques sont adéquats. Les moyens techniques requis pour l'essai OMNIBUS-3D sont les mêmes que pour le 4/7. Toutes les molécules éligibles sont soit libres de droits soit promises à une diffusion large et peu onéreuse dans les pays en besoin. le 3/7 représenterait donc une augmentation de 33% de l'économie réalisée là où le 4/7 est déployé.

Les moyens financiers fournis par les pays donateurs subissent une érosion constante alors que le nombre de bénéficiaires à très fortement augmenté, suite à l'adoption de la stratégie de traitement non-différé. La capacité industrielle de production stagne, privant ainsi 10 millions de patients du traitement, au prix de plus d'un million de morts annuels, dont 250.000 enfants et adolescents. Les stratégies d'intermittences en cycles court vont libérer rapidement ces capacités industrielles, au bénéfice de million des personnes: c'est, pour de nombreux pays, le seul moyen de réaliser les 2 ième et 3 ième volets de la stratégie d'éradication 90-90-90, adoptée par l'OMS.

Arguments en défaveur de l'essai OMNIBUS-3D


Présentement, nous n'en identifions aucun... Les essais en 5/7 n'avaient pas permis d'identifier de limites aux cycles, ni de limitation en terme de molécule (hormis les anciens IP). Si on s'en était tenu à une vision pharmacocinétique pure, sans tenir compte de l'effet pharmacodynamique, on n'aurait pas osé tenter le 4/7. Le succès sans appel d'ANRS-4D montre que ne pas tenter d'aller au delà du pusillanime 5/7 aurait été une grande erreur. Il en serait de même à ne pas entreprendre OMNIBUS-3D.

Dans l'actualité


- Lanzafame a publié 2 articles : Dolutegravir Monotherapy's Virological Efficacy in a Highly Treatment-Experienced Patient et Dolutegravir monotherapy: an option for highly adherent HIV1-infected naive patients [...]: on y reviendra...

- je tenais à signaler une vidéo de réunion au centre LGBT, mise sur: facebook.com/seropotesparis/...
avec De Truchis et Landman... Enfin, ce qui est de plus en plus amusant: tout le monde commence à rallier l'idée d'ICCARRE. Bon, prenez le temps de visionner, on en discutera plus loin.

Le plus grand génie de tous


Si, si... C'est Darwin et bientôt son anniversaire... La Saint Valentin? Bon, oui... OK pour le fun et la partie de jambe en l'air... Pourquoi pas une Saint Darwin? C'est quand même lui qui nous a libéré de tous ces connards... Bon... Ils ne vont quand même pas le canoniser... Pensez à faire évoluer votre traitement, il sera mieux adapté (hi, hi, hi...)

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