Islatravir et persistence

participez aux discussions ! ou alors sur Telegram: t.me/charles_edouard

Islatravir: une remarquable persistence

Par Charles-Edouard!

Le dilemne des injectables:

Dans une vision un peu rommancée du rôle des associations historiques (ex. Act Up), on voit les activistes se démener à une critique, parfois pertinente, des thérapies. Mais, depuis des années, rien de cela! Les uns déclarent:
Les ActupienNEs, une association où l’expertise est notre arme pour lutter contre le sida face aux autorités et à la sous-information actuelle. (sic)
Si tu n'es pas financé, tu t'epuises rapidement, et si tu l'es, tu la fermes! Les injectables, pour attrayants qu'ils sont, sont un veritable massacre: le surdosage à son comble. Et personne, personne pour poser la moindre question... C'est comme ça...

Islatravir et persistence: Etape 3 du developpement

Ce billet-ci est crucial pour l'avenir! Il faut en comprendre les implications... Dans nos billets précédents, ici et là, nous avions suivi le developpement 'classiques' visant à gagner en efficacité et perdre en toxicité. Bon... C'était amusant, mais bon... Une molécule inefficace ou toxique ne trouverai pas preneur aujourd'hui. Donc, le gain d'efficacité ou la perte de toxicité, c'est bien mais cane risque pas d'emouvoir dans les chaumières. Avec l'étape 3, on aborde ce qui est si spécifique à Islatravir, ce qui fait que l'on pourra faire plus confortablement l'intermittence, mais qu'en plus il faudra la faire: pas d'échappatoire! Donc, il faut bien suivre, c'est important!

La toxicité des métabolites

Le problème des métabolites intracellulaires: La dégradation des nucléobases entraîne la perte de l'activité biologique des nucléosides et parfois les nucléobases libres sont toxiques. Il est donc souhaitable que les liaisons glycosylées des médicaments nucléosidiques soient stables in vivo.

Comme prévu, le 4′SdN a montré une forte activité contre toutes les souches de VIH résistantes existantes.

Ensuite, la toxicité de métabolites a été testée chez la souris. Les formes 2-aminoadénine (EAdA) et guanine (EdG) étaient hautement toxiques. La dégradation par l'adénosine désaminase est un problème sérieux dans le développement de médicaments nucléosides antiviraux. Les chercheurs ont fini par reconnaître que la 4′SdN (candidat à l'étape précedente) n'était pas une bonne solution en raison de sa toxicité (métabolites) .

Cependant le groupe 3′-OH est essentiel pour prévenir l'émergence d'un VIH résistant. Différentes variantes ont été créées : EFdA, EFddA, EFd4A, ECldA... EFddA, EFd4A et Ed4T, d4T, qui n'ont pas de groupe 3'-OH, étaient efficaces contre le VIH sauvage mais diminuaient en activité contre le VIH résistant. D'autre part, EFdA et ECldA, qui ont un groupe 3'-OH, ont montré une activité anti-VIH excellente contre le VIH sauvage et résistant. De plus, ces indices de sélectivité (le ratio entre a dose toxique et la dose efficace) étaient supérieurs à 100 000. Ce résultat indique qu'on peut avoir à la fois la présence de groupes 3'-OH et une faible toxicité.

Il faut garder en mémoire que dans ces inhibiteurs, la forme originale mais sutout la forme tri-phosphatée sont actifs (cf Tenovofir, Abacavir, etc)

L'EFdA et sa forme triphosphatée, EFdAtriP, ne sont pas un substrat de l'ADN polymérase (pas de toxicité là donc...) . L'EFdA n'est donc pas toxique. La demi-vie d'EFdAtriP dans le plasma était de 17 heures in vitro, mais de plus de 100 heures in vivo, ce qui indique que EFdAtriP est très stable et reste actif in vivo: ce qui indique que la RT utilise aussi la forme phosphatée, EFdAtriP, comme substrat in vivo. C'est l'effet Kiss-Cool!

Un mécanisme nouveau, donc une nouvelle classe

L'EFdA est maintenant bien éloigné de son ancêtre, à la réputation sulphureuse. On verra plus tard qui est cet ancêtre bien encombrant et vite escamoté par les équipes marketing, qui ont sauté sur la constatation suivante: l'EFdA est un inhibiteur de la RT défectueuse par translocation qui ne peut pas se déplacer de sa position de liaison initiale à la position d'acceptation du prochain substrat parce que la liaison à la RT par ses groupes 3′-OH et 4′-éthynyle est si forte. Il s'agit d'un inhibiteur de RT défectueux par translocation. Ouf!

(Bah... Si vous avez conpris ça, chapeau!)

Pas de dégradation intracellulaire, in vivo

Toute l'astuce est là!: c'est cela qui nous intéresse: Une fois dans la cellule, Islatravir se metabolyse très lentement, le métabolite, lui même actif, se métabolyse aussi très lentement. En un mot, il persiste ad vitam, pour ainsi dire. Et qui est le bon modèle d'inhibiteur persistant ad vitam? Le plomb (et autres métaux lourds). A n'y prendre garde, on peut raisonnablement se poser la question d'un 'saturnisme' à Islatravir. Il y aurait alors un réel problème de dose cumulée, ce qui, à la longue, pourrait faire ressurgir les toxicités de son infâme ancètre. Pour l'instant, à en croire les concepteurs, ce ne serait pas le cas... Mais bon, c'est un peu toujours la même chanson!

On suivra avec attention comment les services marketing de Merck pourraient essayer de dissimuler cela, en plantant une forêt d'arguties autour de ce joyau. Ca avait d'ailleurs commencé avec l'idée de vendre Islatravir à la dose de 0,75 mg. Maintenant le projet est à 20 mg. Ca nous arrange... Et c'est bien ce que j'ai dit précedemment, je ne vois pas comment Merck va pouvoir vendre ce e-ieme ARV sans faire la promotion de son seul avantage distinctif: la persistence!

Prise hebdomadaire et 1/15

En fait, la prise orale hebdomadaire (voire mieux), c'est l'ennemi objectif de l'obligation de traitement... Vous ne vous en êtes peut être pas rendu compte, mais les obsédés de la piquouse, oui...

Obligation de traitement / Judiciarisation

Je suppose que maintenant tout le monde comprend que le pass, soi-disant à vous, est en fait débrayable à distance... C'est la liberté conditionnée au bon vouloir de qui tient les serveurs centraux. Brrr... On va devoir se réfugier dans le maquis. C'est assez immonde, quand on y réfléchit un peu.

Dans l'actualité

- Le toubib qui fait cette video est très british... Si on s'en accomode, c'est une explication très claire de la difference entre le nouveau medoc Pfizer et IVT: New Pfizer drug and ivermectin

- Une précision de D. Raoult sur la confidentialité dans le VIH: ça nous concerne tous et cela devient problématique. Sur cette Video, à la minute 7:30 On y reviendra, c'est vraiment important!

Le génie français

Cet air ancien est lancinant, on le connait tous, il nous vient de temps révolus et nous ballade : Mon amant de la Saint Jean...

Plus subtil est cet extrordinaire film de Jean Cocteau: Le Testament d'Orphée ou ne me demandez pas pourquoi... On trouve la version complète sur DailyMotion. C'est bizarre, à la limite de l'entendement, et aussi très francais! très! La version en chinois ne fait aucun sens. On y re-écoute la magnifique Danse des ombres heureuses (ici, Rampal sur youtube), extraite d'Orpheus. Cette oeuvre révolutionnaire déclenchera une nouvelle querelle après celle dite « des Bouffons » (qui opposait Rameau et Rousseau) restée célèbre. Ici s’affronteront les partisans de l’opéra français, les « Gluckistes » et ceux de l’opéra italien, les « Piccinistes ».

N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser

bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?