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2017/07/03

Dolutegravir et la R263K



Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Névirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)

Absolutegravir, Dolutegravir et la R263K

par Charles-Edouard!

Des nouvelles de Backy:

Une petite remontée d'ASAT n'a rien de préoccupant; à 5 ou 10 fois la limite, là, oui, c'est préoccupant; tu en es loin! Voilà un cas réussi de mono de Tivicay®; Une fois installé, tu peux regarder ce que font les autres, tel jesuisdu13 qui fait la mono de Tivicay ® en 4/7...

Quand Dolutégravir se fait Absolutegravir...


Ici, je simplifie grandement... relisez aussi le billet: Absolutegravir, molécule fantasmée.

L'Absolutegravir est conçu par ordinateur sur Intégrase 'sauvage' numérisée; des logiciels d'appontage testent des millions de configurations. Puis on reboucle sur des intégrases mutées, digitalisées; enfin, sur des enzymes courantes pour éviter les effets secondaires.

dolutegravir HIV tivicay resistance elvitegravir raltegravir genvoya
A la conception de DTG, par ordinateur, on ne dispose pas encore de la digitalisation des intégrases mutées (lesquelles d'ailleurs?). Donc DTG est conçu sur intégrase 'sauvage' et confronté aux mutations connues de RAL et EVG. Son efficacité, supposée absolue, est spécifique à l'intégrase 'sauvage', non mutée. C'est un bon commencement, et plus efficace que la cuisine habituelle, dont est sorti Raltégravir. Tout est une question d'époque... Je simplifie à l’extrême, en fait, c'est un travail énorme!

La R263K: un profond puits Darwinien


Dans les tous premiers essais, on se rend compte alors, hasard ou génie de conception, d'un phénomène tout à fait unique dans son ampleur, pas vu dans les tubes à essais. La mutation de choix de DTG est la R263K. On ne la trouve pour ainsi dire pas dans les essais en tube (dit passages), mais on la trouve dans l'essai VIKING et dans les essais de passage sur tissus (une originalité de McGill, à Montréal)

dolutegravir HIV tivicay Darwin puits trou noir évolution monotherapie HIV black hole
Cette mutation préférée, a 2 caractéristiques: elle confère une résistance très modeste, riquiqui, et le virus muté n'a qu'une envie: rester au chaud: il n'a aucune facilité à se répliquer: sa viabilité (fitness) le rend inapte. C'est presque un 'Junk'. Il se met dans son trou et il y reste volontiers: on parle de trou noir Darwinien ou de puits Darwinien.

Quand la pression pharmacologique agit sur un virus sauvage, il décroit (sans muter) ou mute avec la R263K, qui, chose remarquable rend la pression pharmacologique encore plus efficace. A l'inverse, quand la pression pharmacologique diminue, le virus reprend de la vigueur, y compris, dans un premier temps, son mutant R263K. Plus avant, survival of the fittest oblige, le virus historique, sauvage, reprend le dessus et on perd trace du mutant.

Sur un virus sauvage, DTG agit comme un Absolutegravir


Tant qu'on reste sans ce système binaire, la mutation R263K est bénéfique. Elle est un marqueur, un épiphénomène, et, elle n'est pas la cause de la remontée de CV (alors que la baisse de la pression en est une); elle l'accompagne, à son corps défendant, pour disparaître, ensuite.

Tant que vous avez un virus sauvage, et surtout sur l'intégrase, Dolutegravir agit comme un Absolutegravir. Les propriétaires d'Absolutégravir vont vouloir conserver leur carte maitresse jusqu'au bout, et ViiV HealthCare ne va pas venir vous expliquer que le patient naïf, à virus bien sauvage, a entre les mains une molécule qui a tous les avantages d'un Absolutegravir.

Voilà comment Lanzafame réussit ses monothérapies de DTG sur patients naïfs, choisis, comment j'ai réussi Hypodolu (surdosé), Minidolu (Tivicay® 1/4 de cachet) et DTG+3TC en 1/7

Voici une première clé pour la lecture de DOMONO, notre feuilleton de l'été!

Bonnes vacances, bonne bourre, attention au soleil, et vive l'Eclipse!

Les commentaires


Anonyme 17 Juillet 2017


Charles-Edouard! 17 Juillet 2017


Rico bcn 17 Juillet 2017


Charles-Edouard! 17 Juillet 2017




Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
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- Névirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
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- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)

4 commentaires:

  1. Bonjour
    Si le rapport cd4 /CD8 est inférieur toujours à 1 et reste aux alentours de 0;7 mes cd4 à 430 maintenant 30%
    Sous traitement de tivicay depuis 1 an et toujours indetectable...
    Vih depuis 2008 et début traitement 2011..differente tri puis mono kaletra et maintenant tivicay toujours +- bien supporté… On m a fait un test de resistance au début qui a montré à cette époque là que j en avais pas….
    Puis je demander un allègement ou dois je attendre un. Meilleur rapport cd4 cd8… ou une montée de mes cd4 ?
    Je suis suivi à barcelone en Espagne
    Merci pour votre avis

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  2. Le ratio CD4/CD8 n'est jamais un critère d'inclusion pour l'allègement. JAMAIS. Dans ICCARRE 93 % des entrants avaient un ratio <1, à l'entrée.
    Dans ANRS-4D, il n'y avait pas de critère CD4/CD8. Croire que le ratio doive être supérieur à 1 pour entrer dans l'allègement est absolument faux. L'argument circule mais il n'a aucun fondement scientifique et d'ailleurs, dans les conditions d'inclusion, ce n'est jamais demandé.

    A Barcelone il y a des médecins très au fait de l'allègement (Dr Martinez et Dr JL Blanco), c'est très favorable!
    https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/p/medecins-allegeurs.html

    Il n'est pas clair si tu es sous Tivicay (tm) en mono, bi ou trithérapie. Les essais d'allègement avec Triumeq vont commencer. Pour l'instant on ne dispose que de témoignages éparses sur Internet. Le Pr Katlama idntifie le talon d'achille comme facteur de risque (facteur de risque qui se voit dans l'historique du patient mais pas sur le génotype); à priori tu ne l'as pas.
    Du coup on ne voit pas très bien quel allègement tu souhaites. L'allègement en Bi (DTG + RPV ou DTG+3TC) est assez documenté pour l'envisager sous contrôle médical. De même pour l'allègement en mono-DTG; L'allègement 4/7 avec DTG/3TC/ABC n'est documenté qu'au travers de témoignages qui sont concordants; demême pour l'allègement 4/7 en mono-DTG.

    Tivicay (tm) , peut, à la longue créer un effet dépressif. C'est de plus en plus reporté, alors qu'initialement on ne le savait pas.

    Les piliers de l'allègement sont: Efficacité, progressivité, CV rapprochées. Il faut bien vérifier l'efficacité à l'aide des CV rapprochées (2 mois)

    Il ne faut pas déroger aux CV rapprochées. Comment vas-tu organiser cela en Espagne? En France, on peut le faire sans ordonnance (60 Euros).

    Merci de partager avec nous ton expérience espagnole.

    Par ailleurs, si tu peux, essaie de nous aider. Nous espérons qu'un de nos lecteurs aura la gentillesse de traduire ce document en espagnol:
    https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.fr/p/guide-pratique-safe-47.html

    Témoigner, partager, traduire, etc! Donnes nous de tes nouvelles!

    ce blog n'est pas un conseil médical

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  3. Merci pour ta réponse rapide…
    En fait je prends que tivicay 1.cp par jour… je voudrai réduire la quantité et arriver à 4 prises par semaine ou voir moins… comme toi…
    Moi je ressens de la fatigue et qques douleurs musculaires… surtout après avoir dormi… j ai l impression d avoir fait in marathon la veille !
    J essais de faire beaucoup de sport… j ai 54 ans aussi… alors… les douleurs peuvent venir de non age mais bon.. Bcoup de gens plus jeunes d en plaignent aussi… alors je commencer à penser que ces medicaments ont une toxicité…
    Je vais revoir mon médecin avec lui en octobre je vais lui parler de ca en essayant de préparer un peu avec qques référence en matière d allègement…
    Je verrai comme il réagit.. Déjà le tivicay m.ma été prescrit sur ma demande et mon doc avait bien insister sur le fait de ne sauter aucune prise..
    Après il y a des labos privés ici aussi…
    Si non je peux consulter ou demander un avis en france car j ai la sécu francaise aussi…
    Merci en tout cas pour toutes ces infos ....jusqu à maintenant j ai eu une confiance aveugle au systeme… mais qd j ai commencé à lire ce blog ca m a choqué..

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  4. La mono de Tivicay (tm) est déjà un allègement de pointe. Je suis en train de rédiger des billets sur le fonctionnement de DTG (qui peut être piège, du fait de son fonctionnement dual, voir prochain billet)
    J'ai aussi des nouveautés en ce qui concerne sa pharmacocinétique et c'est plutôt favorable. Je rédige en ce moment le guide pratique Mono de Tivicay. L'essai DOMONO est à double face, succès pour les uns, echec pour les autres... On y voit très bien que la validation initiale de la monotherapie est de 12-18 mois, et que la recommendation de ton médecin est très juste; Moi, je prend Tivicay (tm) en le cassant d'un coup entre les dents et avec un repas: ça augmente la biodisponibilité.
    En ce qui concerne l'allègement Mono-DTG en 4/7 (par exemple), à ma connaissance, seul le Dr Lafeuillade (Toulon) a dit qu'il allait essayer. Quand tu verra mon guide sur la mono de Tivicay(tm) tu verras qu'il y a des pièges. Donc une validation sur 1 an parait une bonne idée.
    Outre moi même (DTG 50 mg + 3TC 300mg, le Samedi et le Dimanche (5 mois) ou DTG 100 mg + 3TC 600mg, le dimanche(1 mois) ) je connais (de façon crédible) des utilisateurs Mono-DTG 50 mg 4/7 et des utilisateurs Bi (DTG + x) en 4/7. Je retiens une chose de leurs témoignages: ils ont avancé très progressivement.

    Et ce qui concerne les douleurs articulaires (bienvenue au club!...) j'ai fait quelques constatations pesonnelles, que je prefère partager par email que sur le blog.

    Oui le blog est surprenant! Si tu savais comme j'ai été choqué lorsque j'ai découvert ICCARRE!
    Or, tout est bien publié dans une littérature scientifique que les autres médias 'oublient'; c'est dommage. D'où l'importance de partager.

    Tu as vu que nous avons une version en Portugais. J’appelle de mes voeux une version en Espagnol

    Ce blog n'est pas un conseil médical

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