Guéris-toi-toi-même

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Aides-toi: les ARVs t'aideront

Par Charles-Edouard!

Le blog est assailli de SPAM, du coup: sur un article récent, les messages sont publiés de suite. Sur un article ancien, ils sont modérés...

L'intermittence, c'est imparable

Quand vous êtes à 4/7, il est bien normal que le 3/7 vous titille. A chaque fois, vous êtes là et ça marche. Et comme ça marche, vous en êtes là; Alors pourquoi ne pas allez plus avant? C'est Darwinien et récursif: à chaque incrément vous, et votre virus, êtes dans un nouvel environnement. Il n'y a pas, à proprement parler, d'intention. Les uns s’arrêtent, au jugé, au pré-jugé dirons-nous, à X/7. Mais ce n'est que provisoire et ce n'est qu'une question de temps qu'ils ne reprennent leur cheminement, à chaque fois plus étonné de leur extraordinaire réussite: ils la croient exceptionnelle: il n'en est rien ! Trouvez-moi ne ce serait-ce qu'un seul échec avec Triumeq® en 2/7 ou Eviplera® en 3/7!

L'intention, ou l'objectif dirons-nous, est le plus souvent la crainte d'effets secondaires. Une fois à 1/7, on peut dire, pour sûr, objectif atteint! Cela n'a pourtant rien d'objectif: la réduction d'un facteur 7 d'un surdosage d'un facteur 15-25 (ex. DTG) n'a rien d'une réussite objective.

La toxicité n'est pas ma motivation initiale

Mon entrée dans l'intermittence n'a rien avoir avec la toxicité, que, comme beaucoup, je n'avais pas identifié comme telle, et qui avait déjà fait son travail de sape, avec conséquences et séquelles qu'on allait découvrir et que le simple petit passage à 6/7 allait révéler. Je connais bien cet état d'esprit de la patiente qui ne voit pas la toxicité sournoise, la nie, je l'ai partagé...

Mon intérêt personnel ne vient pas de là, donc il ne s'y cantonne pas. Une école de pensée envisage une réduction, voire disparition, du réservoir. On voit de temps à autre une manip explorer des cocktails d'inversion de latence ou le rôle de DTG. L'inversion de latence était mon dada. Je l'ai fait. En France, je dois bien être le seul! Car, s'il existe bien une clique de péroreurs, il n'y a jamais eu la moindre manip. Ce sont des raisonneurs en fauteuil à bascule.

Ananworanich, CV rapprochées et FASEB-1

Je n'apporte plus le même crédit à l'inversion de latence, mais j'ai bel et bien fait comme Ananworanich (clinicienne first-in-class), avec une différence notable: là où elle dispose d'une trentaine de volontaires, 15 dans chaque bras, moi, je ne n'en ai qu'un sous la main.

On essaie le cocktail, en double aveugle, puis on interrompt le traitement pour voir s'il existe une différence de temps au rebond. Pour l'instant, NADA... Le temps au rebond est identique dans les deux bras (intervention et contrôle): 2-3 semaines. La difficulté n'est pas là... Nous ne bénéficions d'aucun support clinique à nos explorations légitimes (les anciens combattants américains le font, donc c'est légitime et éthique).

C'est là que j'ai découvert que l'on pouvait faire la CV sans ordonnance! Ça coute, mais, c'est possible. Sauf que... Voici ce qui n'est pas possible: faire une interruption de traitement et aller au labo y faire une CV le Lundi et le Mercredi, chaque semaine, le temps que ça remonte. Là, la FRAU du labo, m'avait mis en garde: les CV hors prescription = OK, mais l'acharnement CéVétique = NEIN. Et à l'époque, les labos qui offraient ce service n’étaient pas nombreux. Aujourd'hui on pourrait établir une stratégie vagabonde et procéder exactement comme Ananworanich...

Sauf que, là aussi, la méthode Ananworanich elle n'est pas top: il faut laisser remonter le virus, puis ressupprimer, ce qui peut prendre du temps et vous soumet au risque de voir votre médecin-crétin vous changer de combo par la même occasion. Aujourd'hui avec DTG, ressupprimer c'est simple et sans la menace de la résistance. Aujourd'hui je n'hésiterai pas, d'ailleurs je n'ai pas hésité à resupprimer au DTG comme on l'a vu.

Là, j'ai découvert FASEB-1, et la possibilité d'explorer l'Eclipse, progressivement, par petits pas. C'est beaucoup plus long, mais, l'épargne pharmaceutique (toxicité en moins) c'est déjà cela de pris!!! Même si vous échouiez à la rémission (vous ne seriez pas seule), vous aviez autant de boites de médoc restée dans le placard, et ça, c'est pas mal. On y reviendra peut-être un jour...

Mon objectif c'est la rémission!

J'ai mis un peu d'eau dans mon vin et me contenterai d'une rémission aux petits pieds, du genre 1/30, ça m'irait très bien. A 1/30, j’arrête, c'est promis.

La philosophie actuelle en la matière est anti-scientifique: Si vous arrêtez, le virus reprend à tous les coups et illico qui plus est: c'est faux on le sait maintenant: l’Eclipse est et elle est de 2-3 semaines. En plus il existe une proportion notable de patients chez qui la réplication ne reprend qu'au bout d'un mois, voire ne reprend pas du tout. Alternative, orthogonale, est de dire que si l'on prend 7/7, on reste supprimé à coup sûr, ce qui, là aussi, est inexact: il y existe des exceptions (on y reviendra peut-être).

Entre ceux 2 propositions orthogonales, à l'exact contrario l'une de l'autre et tout aussi fausses, il existe un champ des possibles inexploré: que se passe-t-il quand on fait un sevrage lent? Ça personne ne l'a fait, sauf moi: on fait X/Y (X pouvant être 1, 2 ou 3, on y reviendra) et on étend Y : 7, 10, 12, 14,... 21...

Plus on avance, plus on dispose d'outils (molécules, CV, mesure du réservoir...) et de preuves concordantes sur l'Eclipse. Mais de façon étonnante, cela n’intéresse pas les cliniciens: quand j'en parle, ça fait flop, ce qui prouve que le Silicianisme est profondément ancré dans l'esprit de gens qui ne sont pas réputés pour leur sagacité. Le monde sans Peytavin, sans Rouzioux et sans Siliciano est pourtant un monde plein de potentialités, accessible à tout à chacun.

Je passe à 1/12!

Mon 1/10, en formule extra-Leibowitchienne, cette fois-ci, a été validé. La NFC-3 me va très bien (Nouvelle Formule de Charles-Edouard!), donc on avance, prudemment, comme d'habitude, et on viendra compléter, sans sourciller, de nouvelles molécules, le moment venu. Nous sommes complétement affranchi du bon vouloir de la pègre médico-pharmaceutique, de tous ces prétentieux qui ne firent jamais rien. Libre, enfin libre... Et bientôt (semi-) guéris!

la surmédication est une chance si vous savez en tirer parti!

Les commentaires

Anonyme 5 Oct. 2019

Islatravir

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A la découverte d'Islatravir (ep.1)

Par Charles-Edouard!

D'un vétéran bien documenté:

On l'a tellement entendu qu'on pourrait croire l'argument légitime... On perd facilement de vue que le but d'un traitement c'est de guérir, pas de confiner. Surtout au prix d'une sur médication si sournoise, dont on ne se rend vraiment bien compte qu'à partir de 2/7. Regardez ce qu'en disent ceux qui prennent ABC en 2/7 (voire moins): ils s'en plaignent plus que ceux qui baignent dans le 7/7. Faut-il donc pour autant revenir à 7/7? Je n'ai jamais vu quiconque revenir en arrière. Le cycle bombe-silence (alias choke-and-mute) crée, en tant que tel, une pression de sélection d'autant plus exploitable et bénéfique que la bombe est forte et le silence long. Mini-bombe-mini-silence ? Mini-bombe-long-silence ?? Je lui préfère Maxi-bombe-maxi-silence: mon jour de libération c'est (sera...) le 30 Janv. 2020. Je ne me résous pas à l’incarcération à vie, ni aux aménagements de peine. D'autant qu'on va pouvoir construire de super-bombes, vraiment bien.

Islatravir: Enfin l'estampille Hebdomadaire!

Un nouveau chapitre de l'intermittence est en train de s'ouvrir, et quel chapitre!

Des idées fausses mais favorables. Croire qu'on peut faire 5/7 avec EFV, de façon limitative à 5/7, gràce à la pharmacocinétique favorable et au surdosage manifeste d'EFV est une erreur originelle. La première intermittence testée avec succès est le 7 ON, 7 OFF. Qu'on sache faire le 7 OFF aurait du ouvrir les yeux sur le caractère supra-cinétique du cycle. Qu'importe...

L'histoire de l'intermittence s'est construite sur un mal entendu, certes, mais elle s'est construite. Avec un succès très très confidentiel. La persistance de l'effet de DTG pendant 3-4 jours est inscrite au Vidal: les patients ont commencé à piger. DTG permettant tout aussi bien le 4/7 (voire beaucoup moins), la Bithérapie et la Mono-DTG (sans compter DTG-25 mg) a ouvert la boite de pandore à un public plus large, plus réceptif. Avec le succès que l'on reconnait à présent au 4/7, avec ou sans DTG, d'ailleurs...

Et voici: Islatravir. Avec 2 caractéristiques 'favorables' (et antagonistes ?): Il est ultra-nanomolaire (EC50 à 50 pmol/l) et il est très persistant. On peut se permettre de n'en mettre qu'une toute petite dose (2 mg ?) et la persistance intracellulaire (de la forme triphosphatée) dure une semaine... au moins... Gageons que la phase de commercialisation aura 2 objectifs: exploiter à fond la mini-dose et masquer, autant que, possible la persistance hebdomadaire.

Islatravir: une vision de chimiste

L'histoire d'islatravir merite d'être contée fusse au prix d'inévitables approximations. A la différence de DTG, conçu par ordinateur, en ciblant spécifiquement la poche catalytique de l'intégrase, on a ici une découverte plutôt due au hasard et à l'intuition de chimistes émérites.

Dans la structure de coût d'un produit chimique, la contribution la plus importante est la cascade de fabrication (en général une synthèse). Si elle est simple, elle est peu couteuse. Pour faire une névirapine, prenez 2 pyridones industrielles, mélangez, précipitez à l'acide, lavez, filtrez, c'est fait. De la part de l'industriel, il n'y a pas là beaucoup d'intelligence ni de travail méritant... Passons...

Mais rien que cela, laisse le produit inabordable pour les pays les plus pauvres. Or, pour obtenir une molécule désirée, on pourrait s'y prendre autrement: prendre une molécule complexe mais bon marché et la scinder pour ne garder que la structure qui nous intéresse. Des molécules complexes à pas cher ? Oui... les protéines végétales ou animales, sous-produits de l'industrie agro-alimentaire, cherchant débouchés juteux, et, plus encore, si affinité... On prend une protéine peu onéreuse, on la coupe (ce qui nécessite moins d’énergie que de l'assembler) et si on tombe pile poil, c'est bingo! Le problème c'est qu'on va essayer des dizaines de sous-protéines à des milliers d'applications potentielles (ex. les shampoings aux oeufs), avec, parfois un peu de chance. A l'origine, une enveloppe du JSPS, agence rattachée au ministère de l’éducation japonais, pour animer une recherche universitaire institutionnelle et faciliter la collaboration avec l'industrie autour des acides aminés.

Un antécédent: le RALtegravir

Même s'il existe quelques exceptions notables (ex. fosampenavir), les molécules utiles aux pharmaciens suivent pour leur vaste majorité la règle des 5. Il y a autant de combinaisons possibles, des atomes C,H,S,N,O et F, qui suivent la règle de Lipinski, que d'étoiles dans l'univers: des milliards de milliards. Autant chercher une aiguille dans une botte de foin. Maintenant, si vous en avez une bonne centaine de milliers... Alors des gens comme Merck qui ont synthétisé déjà tant de trucs, passent leur temps (et votre argent...) à faire des plateaux avec des petits puits, y versent du VIH de culture (mais aussi de l'Ebola, du Marburg, du cancer, que sais-je) et viennent tremper un peu de la molécule AX10295 dans un puit, puis la référence voisine AX10296 dans un autre, etc.

Ça coute un fric de dingue. Jusqu'au jour où on a une touche. En l’occurrence l'acide diketo, qui a une activité modeste mais sort du lot. On regarde, on étudie, on crée des variantes, etc. et on arrive à un médoc pas trop nul: le Raltégravir (1200 mg quand même!). Et un monopole sur le marché le temps que les autres zozos arrivent à triturer l'acide diketo pour sortir quelque chose de passable (EVG pour Gilead et... un truc toxique au possible pour ViiV, qui s'est retrouvé dans le caca, on en a déjà parlé)

Cette première touche a, sauf chance extraordinaire, une activité médiocre: il faut en mettre un quantité de ouf pour zapper le virus de son puits. Pas envisageable pour un médicament, mais c'est un point de départ. On améliore un peu, et on n'a plus gère besoin que de millimole, on améliore un peu et on n'a plus guère besoin que de micromole, on tient le bon bout. On améliore encore un peu et on n'a guère plus besoin que de nanomole: là c'est la Graal: on a réussi, on y va...

ISLATRAVIR va-t-il tuer le 7/7, le 4/7 et même le 1/7 ?

Il y a là bien matière à réflexion... Dans un prochain billet: comment a été conçu ISLATRAVIR et en quoi il peut nous aider à franchir la barrière du 1/7... A suivre, d'autant que vous ne lirez cela nulle part ailleurs...

Obligation de traitement / Judiciarisation

- un comble: Mediator : Servier demande à l’Etat le remboursement d’indemnités versées aux victimes

- Camouflet pour les rouziouistes crétins: En France, les (trop) tôt traités font un doigt d'honneur et abandonnent majoritairement le traitement. Un peu de bon sens dans un monde de brutes? Trop tôt pour rester sur la bonne voie? Un délai plus court avant le premier traitement antirétroviral n'est pas associé à une meilleure poursuite les soins (ici) (doux euphémisme!). C'est une étude FRANCAISE! Ah ? On ne vous en a pas parlé ?? Ben voyons...

Le seul intérêt à traiter (trop?) tôt, sous nos tropiques (cf cohorte HIV-CAUSAL), c'est d'être non contaminant. A l'évidence, et à l'heure de la PreP (c'est à dire du basculement de la responsabilité de la protection), être non contaminant n'est pas un argument décisif pour tous... L'obsession TSI (Tout Sauf l'Intermittence) essuie échec sur échec et arrive au bout de sa logique...

Dans l'actualité

- L'usage systématique du dosage en vue d'adapter aux doses 'recommandées' n'a aucun effet sur l'indetectabilité. Doux euphémisme encore... Pourquoi ne pas dire, en bon français, que les doses inscrites (prescrites?) ne servent à rien; ce qui est normal puis que le concept est biaisé et que les valeurs sont fausses (on y reviendra peut-être). C'est en France, mais pas publié en français, et c'est ici:
Autrement dit, on a suivi les recommandations Morlat en matière de dosage et cela n'a eu aucun bénéfice thérapeutique. Le concept de dose seuil, entre les mains de gens qui n'y ont rien compris (patients et toubibs) est une vraie catastrophe: on ne pouvait en espérer meilleure démonstration... C'est une étude FRANCAISE! Ah ? On ne vous en a pas parlé ?? Ben voyons...

- Découverte d’une seconde mutation génétique résistante au virus du sida: c'est ici

bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?

Ressuppression

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Ressuppression en mode supersonique

Par Charles-Edouard!

Appel resté sans réponse, et pour cause...
Entre les essais ICCARRE, ANRS-4D, Quatuor, et le fait que Morlat autorise le 4/7, tu as entre 1000 et 2000 patients 'officiels'. Le témoignage des ICCARRiens est ici, et les autres... nulle part... Pas une pour venir raconter sa participation. Pas une non plus pour venir raconter un échec, d'autant qu'on a pu mettre en évidence le non-suivi de la procédure.
La consigne générale est de ressupprimer en repassant à 7/7, avec la même combo. Ça, c'est avec les toubibs qui 'maitrisent'. Il y en aura toujours bien quelques uns pour faire changer de combo, et les patients y trouvent parfois leur compte. La question du changement ou pas de molécules est au coeur de ce billet.

CV rapprochées: c'est indispensable

J'avais décrit ici avoir échoué à la monoprise hebdomadaire de DTG (150 mg, 1/7). Quelques lecteurs se manifestent en disant: "moi, j'y arrive". Je les crois volontiers. Mais bon... Pour moi, l'usage de DTG/3TC en 3/7 ou 2/7 (gonflé) avait déjà donné quelque alerte et la tentative de Mono-DTG (150 mg, 1/7) était un peu un ultime essai...

Remontée spectaculaire: j'affichais alors ma plus haute CV. A moi tout seul, autant que tous les autres échecs en Mono-DTG réunis! Pas de discution, mais... Crier à la résistance serait un peu trop rapide. Avec un Absolutégravir, il faut s'attendre à une remontée de CV lorsque la dose est insuffisante, un peu comme une insuline trop peu dosée: l'objectif n'est pas atteint, mais sans préjudice.

Soit-dit en passant, autant j'ai une opinion très marquée sur l'inutilité de la mesure d'ADN proviral comme mesure du réservoir (je suis donc un A-Rouziouiste), autant, l'existence, chez moi, d'un réservoir capable de relancer l'infection ne fait aucun doute. C'est l'occasion de tordre le coup à quelques idées préconçues: on ne peut pas préjuger de la hauteur du rebond (vous pensez bien que je ne m'attendais pas à ça!), ni de ce que l'on peut 'sentir' le rebond, comme une sorte de primo-infection ressentie (ma primo, je m'en souviens, merci pour lui...): mieux vaut ne pas trop compter sur la lecture de son corps ou sur la chance. L'analyse est plus utile, on le verra ici-même.

Ce fut la seule et unique fois où je dérogeai à ma règle des CVs rapprochées (retenue imprévue à l'étranger): CV à mois-3 au lieu de mois-2. Là aussi, la leçon est bien retenue. Après, on fait comme on peut... Ma nouvelle séquence, par exemple, est, à regret, mois-1, mois-2, mois-3, mois-6, mais c'est bien pour raison professionnelle. Donc, ici, CV à mois-3, juste après le changement pour Mono-DTG 150 mg, 1/7, aura été une erreur: autant s'en souvenir! (ce n'est peut-être pas Mono-DTG 1/7 qui est en cause, on y reviendra). Avec les années, une certaine fatigue à faire des prises de sang tous les 2 mois avait vu le jour, à force de voir <20 à chaque fois. Mais c'est nécessaire dans la phase initiale de chaque changement.

Noyade ? Reprise ? Et avec quoi ???

Bon... Là tu es face à tes $$$ copies (CD4, ça va encore...) et donc à des dilemmes en tiroir: reprendre ou pas le traitement, avec ou sans DTG. Pour ma part, j'ai tout à fait confiance dans la jachère longue comme méthode de nettoyage des mutants, et n'apporte aucun crédit au soi-disant sur-risque qu'il y a à attendre 350 CD4 comme seuil de reprise (cf essai SALTO, ou cohorte HIV-CAUSAL). La noyade était une option. Bon... La jachère (1 à 2 ans, si on peut) puis La suppression (sans DTG, ce fut long, 18 mois, dans mon cas!), puis la timide reprise ICCARRienne, on en prenait pour 5 ans...

Je choisis donc la reprise. Mais avec quoi ? Pas de test de résistance sous la main. Que faire Avec ou Sans DTG ? Martinez et Lanzafame ressuppriment les échecs à MONO-DTG en conservant DTG. Bart Rijnders, Hocqueloux/Raffi, Katlama, changent leur fusil d'épaule... On va tester si DTG s'est, à toutes fins utiles, comporté comme un Absolutégravir.

Le virus est malin... Nous aussi!...

A la question Fromage ou Dessert, je répond souvent Fromage ET dessert! On va donc élaborer 2 stratégies et les marier.
Stratégie 1: Triumeq
Stratégie 2: NVP/TDF/F-3TC.

Comme la prise concomitante de DTG et NVP induit une disparition totale de DTG, cela ne sert ici à rien. Cela devient donc: stratégie combinée DTG/ABC/3TC et DTG/TDF/F-3TC, soit, en fait, 2 stratégies distinctes, combinées: à savoir

Stratégie 1: DTG BID 2x50 mg (costaud mais inutile si on n'est plus sensible à DTG)
Stratégie 2: ABC/TDF/3TC (faiblard, pas recommandable, mais utile à contrario, ici).

On va être très attentif à la dynamique de décrue. Si la descente est lente, on abandonnera DTG et vite on mettra NVP. On prendra alors bonne note que DTG est devenu inutile. On le regretterait un peu, mais on sait faire le 1/15 sans DTG. Si DTG n'est d'aucune utilité à la rémission dynamique (1/15 et plus), aucun regret. Si la descente est rapide, on ne change pas de main, on conserve DTG dans notre stratégie de rémission, mais plus tout seul...

Admirez le travail...

Schéma de prise	rythme	durée	résultat
DTG/ABC/3TC le matin DTG/TDF/F-3TC le soir	7/7	1 mois	<20
DTG/TDF/F-3TC	7/7	1 mois	<20
DTG/TDF/F-3TC	5/7	1 mois	<20
DTG/TDF/F-3TC	4/7	1 mois	<20
DTG/TDF/F-3TC	3/7	1 mois	<20
DTG/X/TDF/F-3TC	2/7	1 mois	<20
NFC-1	1/7	6 mois	<20
NFC-2	1/9 puis 1/10	6 mois	<20  (*)
Et en projet...		(*): dernière balise validée
NFC-3	1/12	6 mois	début: Sept 2019
NFC-3	1/14	6 mois

La descente supersonique offre de nouvelles perspectives!

On observe que le virus a du conserver une sensibilité normale à DTG. Pour un virus susceptible, DTG fonctionne aussi bien à 2 mg, 10 mg, 50 mg, en monothérapie d'attaque (essai ING 111521) ce sur quoi la dose de DTG joue, c'est la vitesse de ressupression pas sur la qualité (ou l'objectif) de ressuppression. C'est une erreur de méthodologie que de confondre efficacité et vitesse (évidement, pour une molécule à 1 LOG, ex. AZT ou 3TC, l'absence de vitesse entraine l’inefficacité, mais avec DTG on n'est pas dans ce contexte). Donc avec 100 mg, sur un virus susceptible on devrait avoir une très bonne vitesse de descente: ce fut le cas. 2 x 50 mg, ça vaut la peine à l'initiation, pendant 1 mois, mais c'est intenable: effet dépressif garanti! J'ai supporté, mais l'effet était parfaitement visible, quelle horreur!

Si DTG avait perdu toute son efficacité, ABC/TDF/3-TC nous aurait donné une cinétique plan-plan. Dans le cas intermédiaire, on aurait sauté lors de la descente.

On ne saura jamais pour sûr! Mais DTG reste dans notre boite à outils, ce qui est une excellente chose. On le complétera, pour sûr, mais il y reste. C'est ABC qui est sur la sellette, et disparaitra, ouf...

Le lecteur attentif aura noté qu'on est passé de MEGA-Copies à 1/7 en ... 6 mois! Si avec DTG/ABC/3TC/DTG/TDF/F-3TC, 7/7, on n'avait pas réussi dès le premier mois, alors, on pouvait faire jachère (noyade) puis NVP/TDF/F-3TC 7/7. Comparativement à une stratégie Jachère (1-2 ans)/Tradi-TRI (1 an)/Descente ICCARRE (4 ans), on est gagnant!

La jachère c'est le filet de rattrapage ultime: il faut s'assurer d'avoir du moult, 12 à 24 mois devant soi. Beaucoup de patients commencent trop tôt, certes, mais s'ils commencent alors qu'ils auraient raisonnablement pu sursoir, cela veut aussi dire qu'ils peuvent se permettre une jachère. Au moment où ils prennent la décision, par trop anticipée sous nos tropiques, ils n'en n'ont pas conscience, mais cela vient tout naturellement avec le temps... L'exploration de l'Eclipse a plusieurs filets de rattrapage. D'autant que les CV rapprochées sont facilement accessibles et que DTG-double dose (voire triple) vous abat n'importe qu'elle CV en un rien de temps. La mega dose pour zapper le connard, ça marche, évidemment, ce qui est con c'est de garder le même surdosage une fois l'indétectabilité atteinte. Ça c'est idiot.

Et ... Hop!... En avant pour le 1/15 (à nouveau)

Là, pour ma descente vers 1/15, j'y vais plus lentement, vu que j'ai fait la descente vers 1/7 en mode supersonique.

Dans l'actualité

- Vous lui êtes redevable et il est décédé: Kary Mullis a inventé la PCR, a obtenu le Nobel de chimie (rien que ca...). La PCR a de très nombreuses applications, dont une qui vous concerne: la CV. Il y a un avant et un après la PCR... Le Dr Leibowitch, depuis toujours opposé aux essais avec placebo en double aveugle aura alors enfin été écouté depuis qu'il a démontré la possibilité d'obtenir une charge indétectable (essai Stalingrad de 1995). Avant la CV, on y allait à l'aveuglette, en consommant du patient 'cobaye'. Pas de CV, pas d'intermittence...

Scientifique un jour, pas scientifique toujours... On moque un peu de son allégorie sur le raton laveur luminescent, qu'il commentait ainsi :

Hi, hi, hi...

- Les délocalisations à l’origine de la pénurie de médicaments en France. Les délocalisations ??? Ah Bon ??? Ca existe ??? Jusqu'à peu, on produisait encore des ARVs en France. En Auvergne, précisément... Et pourquoi diable en Auvergne ? Parceque c'était le prix à payer à la Chiraquie pour obtenir les autorisations sans trop de soucis. Depuis, Bruxelles, Hollande et Macron sont passés par là: rien ne repousse!

Le génie français

Nous avions exposé, ici même, (un peu avant tout le monde...) que le scandale du Levothyrox relève de l'erreur méthodologie: En effet, il ne faut pas comparer Moyenne-à-Moyenne quand les écarts types sont importants! Surtout pas! Cela nous a permis de pointer du doigt l'abherration qu'est Isentress® 1200 mg (1200 mg! où ont-ils donc la tête?) et qui a son AMM (si, si...). Cette même erreur a lieu dans un autre endroit de la théorie du retour immédiat (on y reviendra). La réanalyse des données du Levothyrox a confirmé l'erreur méthologique. Les auteurs envisagent très explicitement que l'erreur soit intentionelle. Le Monde s'interroge pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation de la nouvelle formule.

Le pompon pluri-annuel est pour la HAS et les 'autorités' de santé qui se sont fait blousés comme des bleus dans cette triste affaire de Levothyrox! Le décorticage mathématique est ici : Pourquoi fallait-il plus de 200 sujets pour démontrer la bioéquivalence d'une nouvelle formulation de lévothyroxine avec une ancienne. Didier Concordet, Pierre-Louis Toutain & al. sont des ... vétérinaires ... (Toulousains). Ah??? Ben ??? Les toubibs, ils étaient où? Au Bahamas ??? Bon... On ne va quand même pas mordre la main qui nous nourrit!

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DTG-25 mg ep.5

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DTG-25 mg episode 5

Par Charles-Edouard!

Oui...Cela fait exactement 1000 jours que le 4/7 est autorisé par le rapport Morlat. Notre guide pratique date de 2014: imprimez-le et mettez-le sous le nez de vos toubibs. Chez Homo Parisianus, le 4/7 se généralise... Pour le 1/7, ça vient doucement... Reste la province, les nanas, les déconnectés du Tout-Paris-Qui-Compte. On aurait pu reprocher à Quatuor une mise en attente préjudiciable: 3-4 années de perdues. Très formellement, il n'en n'est rien: Morlat, à qui on aurait pu reprocher cet attentisme, a, en fait, explicitement autorisé le 4/7, dès 2017! Lent et proactif à la fois: Quatuor est ici, en français: C'est un succès à plate couture: on y reviendra!

DTG-25 mg: Dose de base (DB) et Dose de Sauvetage

La FDA considère 3 groupes: groupe 1: les patientes sans problèmes, groupe 2: les patientes multirésistantes, sans solution aucune, goupe 3 les patientes plurirésistantes, ayant des options. Ici, pas besoin de s'attarder sur le groupe 3. Le groupe 2, aux USA, c'est 5000 patients. Sur 1,1 millions de S+, c'est très très peu, voire négligeable. L'industriel pourrait fort bien vouloir concentrer ses choix marketing sur le groupe 1: cela ferait sens. Pourtant...

Appelons DB (Dose de Base, en mg) la dose orale nécessaire à zapper un virus sauvage (non muté). Cette dose de base va délivrer une dose plasmatique correspondant peu ou prou à l'IC95 (ou IC90), la concentration inhibitrice à 95% (ou 90%, respectivement) (pour DTG: 64 nanogrammes/mL).

Regardons à nouveau ce tableau publié par ViiV, mais sous l'angle de RAL (raltégravir, alias Isentress ®). On y trouve plusieurs mutations primaires en rouge, dont une à un FM (Facteur Multiplicateur, FC, en anglais) de 85. Pour les patients du groupe 1, soit 99,9% du marché, si on veut assurer le coup, il faut couvrir les zones rouges, dont la plus haute, ce qui invite à choisir une dose de 100 fois la DB! Là, on ne s'étonne plus de voir Isentress HD dosé à ... 1200 mg;

Pour les mutations secondaires (tableau 2), on voit bien que même à 100 DB, c'est tellement rouge de chez rouge que ça ne le fera pas: même à 12.000 mg... Si on a des résistances ailleurs, l'impasse est totale.

Le Fast Track ou... la faillite...

Offrir une solution au groupe 2, c'est super dur, et au prix d'une marginalisation sur le marché. Pourtant... Pour ViiV, c'est une priorité ABSOLUE. Pourquoi donc? Parce que:
1 - c'est possible, certes la dose est haute, mais c'est jouable
2- ça urge: ViiV est au bord de la faillite falaise: ses médocs sont vieux et vont être génériqués bientôt, TOUS, ce qui fait une chute de 80 à 90 % du chiffre d'affaire! Vous connaissez beaucoup d'entreprises qui résistent à un tel trou d'air?

Résoudre le problème du groupe 2 va sauver ViiV d'un désastre industriel annoncé: grâce au (super) fast track, l'approbation accélérée par la FDA. Pour ViiV, c'est vital. A contrario, on observe que Gilead, a plutôt tardé à sortir le TAF. Big Pharma retarde pour pérenniser ses profits, mais accélére parfois pour sauver sa peau.

Or, regardons le tableau des mutations secondaires, pour DTG cette fois, avec 50 fois la DB ça le fait! Et d'ailleurs, en clinique (essai SAILING), ça va le faire! Pour la FDA, pour la DHHS (recommandations US), c'est un super coup! A quiconque leur résout le problème du groupe 2, on n'opposera pas la moindre petite objection. Traduit en bon francais, l'ASMR, délivrée par la commission de la transparence, va être plutôt sympa! Elle est publiée ici:


Si tu abordes l'AMM avec un ASMR de 5, tu passes à la trappe, avec une ASMR de 4 ça passe mais le comité économique prendra son temps. Arrive avec une ASMR de 3 et un prix au prix de marché, ça va aller assez vite. C'est d'ailleurs ce qui s'est passé voir l' Avis d'efficience (mai 2014)

Le patient naïf... En effet, bien naïf!

Donc, vous, patients du groupe 1, vous pensiez naïvement que la dose avait été pensée pour vous, et que par chance, en gonflant un peu, on résolvait le problème du groupe 2. Eh Bien non... C'est l'inverse: on résout les problèmes du groupe 2, en priorité, et en dégonflant un peu, on résoudra le groupe 1 (qui peut le plus peut le moins), mais sans tenir compte du FM nécessaire au groupe 1 (FM de 3 à 5).

INI	DTG	RAL	EVG
FM Max groupe 2	50	500	50000+
Dose pour groupe 2	2 x 50 mg	inutilisable	inutilisable
FM Max groupe 1	3	90	500+
Dose pour groupe 1	50 mg	1200 mg	avec booster
Eligibilité à priori pour le groupe 1 (uniquement)
Tritherapie 7/7	OUI	OUI	OUI avec booster
Bitherapie 7/7	OUI	OUI ?	NON
Monotherapie 7/7	OUI	NON	NON
Eligible 4/7	OUI	OUI (?)	OUI (?)
Eligible 3/7	OUI	NON	NON
Eligible 2/7	OUI	NON	NON
Eligible 1/7	OUI (?)	NON	NON
Eligible demi dose	OUI	NON	NON

Et c'est comme cela, qu'ils vont décrocher une AMM avec un prix de 600 Eu. pour 25 DB (50 mg). Ce qui, en pratique, fera 1200 Eu. pour le traitement de sauvetage: le 50 mg à 600 Euros est au prix de marché pour de la première ligne et, à 2 x 600, dans le prix de marché pour la deuxième. Rien ni personne n'y trouvera à redire

Soit... 12 Euros par DB/mois

Vous, patients du groupe 1, sans le moindre risque à basculer dans le groupe 2, vous n'avez besoin que de 5 DB (en comptant très large). Seulement voilà, ViiV, ils ne sont pas cons: ils ne vont pas proposer de médicament à 5 DB mais à 25 DB... Bien sûr, in vivo, on peut obtenir des résultats différents. D'ailleurs ils sont remarquablement discordants: Mono-DTG qui marche très bien ici, chez l'humain (et on surveillera ce que Morlat en dira), et, surprise, très mal chez le singe (article Mesplède). Qu'importe, ce qui nous concerne, c'est nous...

On verra une prochaine fois pourquoi et comment ViiV va s'y prendre pour optimiser son revenu un super max, à vos dépens. Pour prendre un peu d'avance, essayez d'imaginer l'extraordinaire manque à gagner pour ViiV, s'ils avaient choisi 10 mg

Dans l'actualité

- Stromae va mieux! Un temps contraint à une retraite artistique après avoir failli mettre fin à ses jours lors d’un épisode dépressif déclenché par une intolérance médicamenteuse"J’ai fait une réaction au Lariam, un antipaludique, super super grave, ajoutait-il fin 2017. J’ai fait une décompensation psychique. C’est vraiment pas chouette." Ah Bon??? La dépression pharmaco-induite ca existe ??? Pas même besoin du Lariam, EFV, RPV, DTG nous suffisent largement... Sans compter les interactions entre médicaments...

- Chlamydia: un vaccin est en cours de développement . Pour une maladie immunisante (tu en guéris, et bien tu ne l'attrapes plus) telle que rougeole ou Ebola, cela se concoit bien. Pour les maladies non immunisantes (VHC, VIH, Tuberculose), c'est déjà beaucoup moins évident! Que le BCG ne serve à rien, ça, ils ne l'ont pas crié sur les toits! Pour le VIH, n'espérez pas trop de l'ANRS en la matière (vu le mic-mac de conflits personnels sur le sujet). Par contre, trouver un invariant, tel que TAT OY, est déjà plus encourageant: c'est l'approche BIOSANTECH. On verra...

Le génie français

On a beau retenir son souffle, on en ressort sous hypertension ! Film noir sous un soleil de plomb, un enfer sec sous un torrent de sueur... Pas besoin d'un gros budget pour faire un film culte, film dont les américains feront un remake. Bon... A moins qu'il ne fassent un remake de QUATUOR, ils vont nous laisser l'exclusivité de l'extraordinaire gain économique, une vraie mine d'or pour nous tout seuls. C'est très bien comme cela!

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bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?

Les commentaires

Cyril 11 08 2019


Charles-Edouard! 15 Aout 2019

le tenia

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Le tenia et le déni de preuve

Par Charles-Edouard!

En marge d'un espoir inconsidéré pour un vaccin:

DTG-25 mg (voire DTG-12 mg) fait un manque à gagner bien supérieur à l'intermittence 4/7. Les Pharma n'en veulent pas ? Et alors?? On ne leur demande pas leur avis... Maintenant, les toubibs, c'est autre chose. D'abord infectiologue, c'est un métier gagne-petit: 35 Euros la consultation, c'est 8 fois moins qu'une avocate débutante (350 Eu/h.). Alors si tu fais 1 consultation par an, au lieu de 2, eh bien, c'est la cata, déjà que ça ne gagne pas trop. La PreP, c'est 4 consultations/an, c'est déjà mieux, et les mecs ne sont plutôt ni malades, ni chiants. Donc le problème ce n'est pas les Pharma (sur-remunérés) mais les toubibs, sous-payés, mais surestimés (vu qu'il n'y en a jamais eu un pour vous guérir... Ça devrait rendre modeste!).

Le Tenia et les idées parasites

Ultra-sanitarisés, nous ne connaissons salmonelles, légionelles, tuberculose et autres qu'au travers des rares 'faits divers'. A lire TREMPANO, on comprend vite que vivre au Sénégal nécessite une écosystème immunitaire au top. Non seulement on y risque de chopper ces saloperies, mais aussi d'en mourir! Qu'il est idiot de croire que votre risque est identique à celui de gens bombardés de pathogènes!

Donc, vous ne connaissez probablement pas le ténia, ce long vers solitaire qui s'accroche à l'intestin et se nourrit de votre nourriture. On ne s'en rend pas compte tout de suite. On s'en débarrasse aisément, d'une pilule vermifuge. Elle vous indispose à peine, et ce vers solitaire subit les affres de la mort, se trémousse, lâche prise, et vous retrouvez un long tube caoutchouteux dans la cuvette des chiottes. Baptisez-le du nom de Dieu, ou d'un Monsignore pédophile, avant de tirer la chasse. En passant, baptiser ses excréments est assez rigolo et salutaire: ça fait du bien.

Les idées fausses sont comme le ténia. Elles vous parasitent, discrètement, et, une fois débarrassé, on se sent tellement mieux qu'on voudrait le crier à la terre entière. Seulement voilà, il y a des contrées où les gens y tiennent religieusement. Le Septisme (l'obsession à faire du 7/7) est un parasite sacré. Si vous ne le révérez pas n'espérez pas obtenir votre diplôme de médecine. A-t-on jamais vu un apprenti empoisonneur obtenir son diplôme en cochant la case "le cholestérol est innocent" ou la case "le BCG est inutile" ?... Ceux qui avaient la bonne réponse ne sont pas devenu toubib...

Alors, oui, je viens de comparer le septisme à un condom pour petite bite. Oh, mais vous voilà bien irrévérencieux! Bah oui... Une idée fausse, invalidée par l'expérience, ne mérite pas mieux que le ridicule et le mépris.

Le Septisme, ça n'existe pas...

Tous sont parasités, c'est la normalité. La variété, la sous-espèce déviante, est à peine apparue. La variation, la spéciation, ne va avoir lieu que progressivement. L'heure des Tempistes (ceux qui s'adaptent à la chronophysiologie du VIH) n'est pas encore venue. Le seuil numérique n'est pas encore atteint. Mais ça vient...

4/7: on espère que ca n'ira pas plus loin

D'un toubib, à propos du 4/7, j'ai entendu , une fois: "on espère que ça n'ira pas plus loin". Là, j'en suis resté sur le cul. A quel titre ? D'où tient-elle cela ? D'où tient-elle qu'on espère que cela n'ira pas plus avant. Bien sûr que si! Entre Iccarre, ANRS-4D et Quatuor, vous avez environ 1000 patients en 4/7, au titre de l'essai, en succès. Et environ 1000 autre titre de ce que Morlat l'autorise, depuis 1000 jours, déjà! Et que cela commence à bien faire!

Vous pensez bien que parmi le nombre, il y en aura bien quelques uns qui auront sauté quelques doses, par inadvertance, tout en restant indétectable. Dans ANRS-4D, il y a trois couillons qui se sont fait démasqués, mais il y a ceux qui sont passés à l'as. Eux, le savent. Puis d'autres... qui réfléchissent.

Alors ils vont poser la question à leur toubib (septiste, pas encore viré sa cuti): pour quoi ne passe-t-on pas à 3/7. Oh ! Mais vous n'y pensez pas ma bonne fille, 4/7, c'est déjà bien assez! Ah bon ??? Et le taux d'échec à 3/7, c'est combien ? C'est combien !??

On n'a jamais vu quiconque échouer à Triumeq® 3/7, pas plus à Triumeq® 2/7. Idem Eviplera® 3/7. Montrez nous des échecs! Oui montrez! L'exigence de la preuve est dans le camp adverse. Tous ces gens qui pérorent, ils ont rien (de vrai) à montrer. Quand je parlais plus haut de condom pour petite bite, c'est bien de cela: si vous avez des atours, montrez-les ! Qu'on juge sur pièce !! Si vous avez de l'artillerie pour de vrai, et bien canonner donc! Ou alors, fermez là!

D'autant que comment voulez vous que Merck puisse augmenter les ventes de son MK-8591, l'EFdA, celui dont la demi vie permet une prise hebdomadaire ? Ils vont dire vous prenez Machin-Chose ® le dimanche et Truvada ® chaque jour ? C'est idiot... Le seul moyen pour Merck de revenir dans la course, c'est son MK-8591, et son seul avantage commercial c'est d'être hebdomadaire. Ce n'est pas avec la petite Doravirine qu'ils vont se refaire. Là, on va rigoler! Enfin... Apparemment Merck a senti le piège et compte le déjouer avec 2 astuces qu'on comprendra en lisant cet article et cette présentation du Pr Molina: on va s'amuser!!! Parce que nous aussi, on sait comment retourner la situation à notre avantage.

Et là, l’ostracisme va changer de camp. Tout le monde va y aller de son vermifuge, se pencher sur la cuvette des chiottes, baptiser la bête du nom des Pr R***, M***, P***, et... Tirer la chasse

Dans l'actualité

- Le moustique-tigre quasiment éliminé par une méthode de lutte inédite (source: Futura)
Dès avant le milieu du XXe siècle, Darlington affirmait : "Il n’y a pas loin de l’hérédité à l’infection". Vaste sujet! Le spermatozoïde n’apporte rien d’autre que ses chromosomes. "Le spermatozoïde, c’est le bandit à l’état pur, a dit Cioran. De là à ne voir dans le mâle qu’un parasite... Ou dans le virus, qu'un mâle.
Visualisez donc les choses ainsi: le virus en spermatozoïde, fécondant la CD4, ne donnant naissance qu'à des ... mâles, tout en pratiquant la parthénogenèse à tout va.

- Le cycle crée une pression de sélection: ce n'est pas dans la presse... C'est moi qui ait pondu cela...: on y reviendra

- Islatravir : présentation du Pr Molina: 3 doses de MK-8591 (0.25 mg, 0.75 mg, or 2.25 mg) sont également efficaces: on va bien voir ce que Merck va choisir... Hi, Hi, Hi... Pas forcément la plus forte... Et même, on parle ici de 0,2 ou 2 mg ! Voyez comme quoi, avec ma discussion sur DTG-25 mg, je suis très probablement bien loin du compte!

Le génie français: QUATUOR, c'est TOP!

Moment de gloire pour... le Dr Roland Landman, qui présente des résultats de Quatuor. On lira avec amusement le commentaire de Margolis, jadis chercheur qui ne trouva rien, aujourd'hui pantouflant chez ViiV (Director of HIV Drug Development chez ViiV, ca l'article ne le dit pas...). Le buzz est ici:

QUATUOR: CA MARCHE!!! .

Bon... Je suis tout à ma joie, la votre aussi. Il n'y a rien à redire: c'est Nickel de chez Nickel. Vraiment, c'est CHAMPAGNE!

Je ne sais pas ce qu'on dit dans ce cas là: Bravo! Félicitations! Légion d'honneur ! Leibo, t'es le plus beau...

Ah si... Un dernier mot pour la route: prenez un vermifuge et débarrassez-vous des medecins-crétins! Vite!! Ca urge!!!



la surmédication est une chance si vous savez en tirer parti!