DTG-25 mg ep.4

participez au Forum des discussions !

DTG-25 mg épisode 4

Par Charles-Edouard!

Voici un Patrick qui aurait mieux fait de comprendre l'intermittence plutôt que de jouer au con.
Voilà ce que donne l'omerta sur l'intermittence: la responsabilité morale est dans le camp adverse. Sensible aux faux témoignages, et l'esprit manifestement embrouillé de surmédication, en voilà un qui aura été totalement fermé à nos arguments. Les ARVs gèlent la situation; en l'absence de réplication active, les lymphocytes retrouvent un équilibre plus usuel. Au dégel, ils retrouvent, en quelques mois, leur déséquilibre d’antan. La vacance thérapeutique dans les conditions LOTTI ou SALTO est favorable. Chez ceux déjà passés par un stade SIDA, tel notre Patrick, c'est la cata annoncée (quelques uns arrivent toutefois à contrôler pour une période assez longue: les PTC).

Les septistes ont la double peine: l'infâme responsabilité de la surmédication, et, effet boomerang, le sus-dit Patrick va enfin comprendre que l’intermittence (ICCARRE/OMNIBVS) c'est le maintient ininterrompu de la suppression virémique. A bon entendeur...

DTG-25 mg: posologie nécessaire vs posologie usuelle

Les deux tableaux, rendus publics par ViiV (voir épisode 3), sont riches d'enseignement: Il n'y a aucune mutation primaire jaune, orange ou rouge sous DTG, par contre il y a en a des bien rouges sous RAL ou EVG: sous RAL ou DTG, vous avez de façon quasi-inévitable besoin de 2 autres molécules pour bloquer l'éventuelle apparition de mutations qui rendraient RAL ou EVG inopérant. Sous les vieux INIs, ces cases rouges imposent la TRI, y compris au groupe 1 (patients naïfs ou en succès), ou à défaut, en maintenance, une BI en couple bien synergique. D'ailleurs EVG n'est disponible QUE en TRI, et, la raison admissible est ce tableau rouge vif; sans même parler du deuxième tableau (mutations successives).

A l'inverse, on ne s'étonnera nullement de ce que la MONO-DTG fonctionne! c'est là sous votre nez! Et à l'évidence, si vous avez fait un passage par RAL ou EVG vous êtes à risque: des mutations secondaires ont pu apparaitre subrepticement, et vous êtes peut-être dans le cas du tableau 2, et, là une tierce molécule (ou une double dose de DTG) sont utiles voire nécessaires. Ça personne ne vous le dira jamais, Merck parce que RAL est en bout de course, Gilead parce qu'ils espèrent convertir les EVG à BTG (Biktarvy) et ViiV parce que Mono-DTG leur retire 25% de profit. Ni même la FDA, car leur spécification est mise en défaut.

Je vous ai fait un petit schéma synthétique, que nous inspire le poster de Seki (ViiV, CROI-2010). Là, c'est bien clair!

Phase 2 ??? Quelle phase 2 ? Rien à battre...

Vous, vous pensiez benoitement que l'essai de phase 2 sert à déterminer la dose minimale nécessaire à une efficacité maximale: on essaie plusieurs dose et on prend celle qui a le meilleur résultat, au moindre dosage. Pour Evafirenz, l'essai est clair: c'est 200 mg qu'il aurait fallu choisir, et on aurait évité bien des suicides et bien plus de patients auraient eu accès au traitement. L'essai de Phase 2 sert à quelque chose, sinon pourquoi le faire ?? Eh bien non... On le fait et on s'en fout... La preuve par Fujiwara (powerpoint ViiV, ici):
Dose maximale tolérée, ce n'est pas dose minimale efficace!... Mais le plus choquant, c'est le "A priori..." dont voici la définition :
    1. En partant de données antérieures à l'expérience.
    2. Au premier abord, avant toute expérience.
Si on choisit la dose AVANT l'expérience, c'est bien qu'on a pris une décision, sur le papier, sans la moindre intention de tenir compte de l'essai de phase 2.

L'essai est obligatoire, mais il n'est pas obligatoire d'en tenir compte !!!

Alors, vous faites quoi si vous ne tolérez pas la dose maximale tolérée (comme 10-15 % des patients, à 3 ans)? (voir étude ANRS) ? Vous switchez ? Et pour quoi ? Et pourquoi ?? Que vous le supportiez plus ou moins bien, voire très bien, pourquoi vous gaver à 30 Euros par jour ?

Alors vous avez ceux qui se gaussent de l'efficacité de DTG, quelques uns pour regretter le taux d'abandon, plus élevé que dans la pub. Mais, pas un pour allez regarder dans l'essai de phase 2. A quoi bon faire confiance, à priori, à des toubibs qui lisent pas les essais. Ils ont eu leur diplômes dans un paquet Bonux ? Et, ils l'ont eu quand, ce sésame suranné ??

Arnaque? Mais où est l'arnaque ?

En effet, quelqu'un prend une zircone et vous la vend comme diamant, il y a tromperie; Si un cachet à 300 mg n'a que 100 mg (ou du plâtre), il y a tromperie. Mais en quoi le fabricant profite à surdoser ? Essayez d'y réfléchir...

Prenons un exemple plus proche que la rosuvastatine:
Pour le VIH, la Lamivudine est en posologie quotidienne à 300 mg/j. au prix de 69,42 € (Taux de remboursement : 100%) par Mylan pour 60 comprimés de 150 mg, sécables (source)

Pour le VHB, la même Lamivudine est en posologie de 100 mg/j. Prix : 88,43 € Taux de remboursement : 65% pour 30 cachets (source)

Pour 69 Euros, remboursés, vous avez 60 cachets de 150 mg; pour 88 euros, vous n'en n'avez que 30 cachets (100 mg): c'est 2 fois plus cher (compte tenu du remboursement), pour 3 fois moins !

Le français moyen ne voit pas l'astuce mais l'américain lambda, sans couverture sociale, comprend bien vite qu'acheter du Mylan 300 mg (en fait 150mg x 2), le couper en 2 (ou en 2/3) va lui faire une économie de $50 par mois. $600 à l'année pour la petite lamivudine de mes deux...

Quand le prix est écrasé, c'est à dire pas à proportion de la dose, alors les retraités, les pauvres, les parents d'enfants infectés, tous vont sauter sur l'aubaine; et c'est autant de manque à gagner pour le fabricant...

Un peu de réflexion avant la suite

Pour prendre un peu d'avance sur la suite, essayez d'imaginer par vous même les conséquences qu'auraient eu un dosage de base à 10 mg, pour le système de soin, pour les profits et aussi pour vous même, dans le cadre de la maintenance.

Certains pensent qu'à faire le 1/2, ils font de l'intermittence, seule voie éprouvée à la rémission dynamique: c'est inexact: ils ne font que corriger la dose, à bon escient, comme on le verra.

D'autres affirment qu'à faire le 3/7 ou le 2/7, ils ont, eux, bien de la chance d'être des 'happy few', des privilégiés... Mais d'où tenez vous cela? Vous connaissez le taux d'échec pour la maintenance à 3/7 sous Triumeq ® ? Avez vous déjà vu quelqu'un y échouer à 3/7 (voire 2/7) ? En MONO-DTG, si l'on n'y prend garde, il y a des échecs, mais pas chez ceux qui minimisent le risque (bonne observance, pas de talon d'Achille et/ou initiation très tôt). Alors là, Happy, Oui... Few, Non!...

Quand arriveront les injectables, à un prix exorbitant, vous allez vraiment vous injecter toute la dose ? tous les mois ? A vie ???

Si vous pensez que le surdosage est une faute professionnelle, portez vos yeux vers votre toubib, qui, dans la chaîne, dernier juste avant vous est l'avant dernier rempart. Le toubib a tout loisir de vous conseiller le demi Tivicay®. C'est son boulot, le privilège inutile à force de ne pas s'en servir

La surmédication est une chance, à condition de s'en rendre compte et d'en tirer profit

OMNIBVS

Je suis dans OMNIBVS à fond et, malgré une adversité inouïe, je viens de remporter un coup décisif. Un truc super qui change la donne, donc, le moral remonte!

D'autant que le premier batch de 1/15 est en route! Ça aussi c'est vraiment important et dès que j'en ai fini avec DTG-25 mg, je vous livre mes réflexions en vue de la transition 2/7 (Triumeq® ou Eviplera®/Odyfsey®) vers 1/7, puis 1/15. Votre serviteur, pour sa part, continue sa descente, toujours en succès, actuellement à 1/10, avec la NFC (Nouvelle Formule de Charles-Edouard). La primeur à ceux qui auront fourni une adresse email, ce qui se fait simplement en laissant un message ici (les adresses mails ne sont pas publiées, évidemment).

Judiciarisation

- On avait annoncé ici même que ViiV portait plainte contre Gilead pour plagiat (Bictegravir). On reprendra bientôt l’enquête. En effet, des mouvements nouveaux, imperceptibles, nous donnent les clefs d'un YALTA secret, qui redéfinit, en toute discrétion, les nouveaux rapports de force dans la pègre médico-pharmaceutique. A suivre...

Dans l'actualité

- Attaque massive sur la Névirapine. La disparition de Videx® des étals a pris de cours les iccarriens orthodoxes. A peu de chose près, c'était les derniers utilisateurs en France. A terme, il va falloir remplacer Videx®... Ce qui explique l'urgence à lancer OMNIBVS sans retard. Je ne comprends pas qu'ils ne voient pas ce qui leur pend au nez, confiants qu'ils sont en leur solution provisoire: ils se trompent. Soit dit en passant, c'est très exactement la raison pour laquelle je n'ai pas voulu prendre ce train-là, pourtant bien sur les rails, et qu'aucun clinicien ne veut reprendre le flambeau sous cet angle. C'est dommage, mais bon... On trouvera une solution... Enfin... On... A part moi, je ne vois pas foule...

J'ai plus confiance dans le Névirapine, qui sera toujours commercialisée en Inde ou en Chine... Mais en France ? Ses jours sont comptés si on n'y prend garde. Je commenterai plus avant, prennez de l'avance: Nevirapine Explainer May 2018 (Congrès Américain), la stratégie DTL.

bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?

DTG-25 mg ep.3

participez au Forum des discussions !

DTG-25 mg episode 3

Par Charles-Edouard!

En marge de l'Affaire Lambert (hors de notre propos, ici), une lettre du Dr S. PALIARD-FRANCO:

Ben voyons!!! Science et Foi ne sont pas en ménage. C'est bien mal placer sa confiance que de la placer en ceux qui privilégient la conviction à la preuve. Joyeux est un activiste religieux, limite homophobe... Voici une toubib, écrivant, es qualité, à une autre, Ministre de la Santé de surcroit, et qui affirme, droit dans les yeux (comme dirait le Dr Cahuzac): de par sa volonté, il aurait pu contracter une infection mortelle. Une déficience en immunité cellulaire à la demande !!! La preuve de sa volonté serait que son immunité, autonome, insubordonnée, fonctionne... Et, en plus, on pourrait même se choisir l'agent infectieux... On peut se suicider au premier pneumocoque passant par là. C'est l'autre face d'une même farce qui voudrait que la force de la conviction puisse guérir, miraculeusement, un Lourdes à l'envers, en quelque sorte.

Beaucoup de gens placent leur confiance dans des suppléments d'âme (homéopathie, prière, yoga, surdosage, surprescription...) dont virus, bactéries et macrophages n'ont que faire. Il faut le dénoncer. Non! Critiquer une idée pour fausse, n'est pas une discrimination. Moquer un "inverti" (cf Joyeux), Si!!! Affirmer que la Foi des uns ne cause pas de tord aux autres est inexact. La conviction mal placée pourrit tout autour d'elle.

Revenons à nos moutons, l'esprit assaini de ces bêtises parasites...

DTG-25 mg episode 3: DTG-50 mg, incarcération chimique criminelle

C'est aussi une arnaque d'un genre un peu original. Comme dans la prestidigitation, l'astuce est de détourner l'attention de ce qui se passe en réalité. Le contexte nous ébloui, collectivement, et on se laisse distraire, y compris par la question de Mono ou Bi thérapie, alors que le truc, la tromperie est là, juste sous nos yeux.

Leur roman est une affabulation pour illuminés. Ils ont commis leur crime, sous nos yeux ébahis, et l'ont même signé: les coupables se sont nommés comme pour mieux dissimuler leur tricherie.

Nous avions déjà dressé le tableau:
- le péché pharmaceutique originel : l'oblique et le S
- l'essai d'escalation est obligatoire mais ils s'en foutent
- EFV 600 mg un fâcheux précédent
- le traumatisme de la rosuvastatine multi dose
- DTG et le fameux cahier des charges

Notre investigation continue...

La malédiction de l'efficacité perdue mais pas tout à fait

Lors du développement pré-clinique, ils vont se rendre compte d'une chose qui va les satisfaire tout en posant un problème inattendu. DTG est remarquablement bien conçu... Au laboratoire, à force tentatives, on finit toujours par sélectionner des mutants; on ne saurait penser la biologie sans l'Evolution. Le mutant perd en fitness, certes, mais gagne en résistance. Il gagne plus ou moins en résistance. S'il gagne peu, il reste susceptible à environ la même dose; s'il gagne beaucoup, la molécule perd son effet, presque tout à fait: il faut multiplier la dose pour en venir à bout; ce coefficient multiplicateur, FC pour Fold Change en Anglais, est l'indicateur de cette perte d'efficacité. C'est assez connu: la mutation à la position 184 confère une résistance à la Lamivudine d'un FC modéré (ca 3,5): elle reste utilisable. La Q148K donne un FC de 83 contre RAL et 1700 contre EVG: là il ne faut plus rêver, il faudrait multiplier la dose à des niveaux stratosphériques pour en venir à bout.

Sous DTG, et chez des patients naif aux INIs, il est quasi impossible de développer des mutants à FC modéré ou élevé. Seki explique ici :
Tous les mutants simples [...] ne modifient pas l'activité [de DTG] de plus d'un facteur 5.
Fujiwara complète ici, je cite:

Par contre, si vous avez déjà un mutant, typiquement acquis sous RAL ou EVG, acquis par vous (un échec par exemple), ou par qui vous l'a refilé, ce mutant peut muter à nouveau et avoir un FC modérément élevé, élevé mais pas rédhibitoire: FC compris entre 10 et 20. C'est beaucoup et pas trop à la fois. C'eût été mieux si ce FC avait été un peu plus bas, mais 20, c'est jouable! Hourra! On va pouvoir apporter une solution aux patients du groupe 2, ceux qui sont bien dans la merde jusqu'au cou. Et ce au prix d'une dose plus élevée. La FDA va vous filer l'AMM illico, en accéléré, qui vous permet d'exploiter le brevet 2-3 ans de plus. $$$

Pour le groupe 1, on va donc avoir un besoin de dose pour des FC < 5, et pour le groupe 2, on va avoir besoin de dose pour des FC entre 25 et 50.

Une dose pour le groupe 1 et une dose pour le groupe 2: et ce ne sont pas là des élucubrations complotistes: il y a bel et bien un dosage pour les patients du groupe 1 et un autre pour les patients du groupe 2: c'est écrit dans la notice qui est dans la boîte!

Une posologie pour les uns (la très vaste majorité), et une posologie pour quelques rares autres, parfaitement identifiables.

Le problème vous saute au nez: le besoin est d'un ratio de 1 à 10, mais la posologie suggérée est dans un ratio de 1 à 2. Vous voyez le coup? Les FC sont faibles pour le groupe 1 et dix fois plus élevé pour le groupe 2, avec, cerise sur la gateau que vous ne pouvez pas passer du groupe 1 au groupe 2. 2 besoins, 2 dosages, mais le ratio des besoins et les ratios de l'offre diffèrent d'un facteur 10!

Et toute l'abérration vient de là! Si votre taxi choisi un chemin un tantinet peu plus long, ca passe... S'il fait 10 fois le tour du périph, là c'est de l'escroquerie caractérisée. Eh bien là, c'est pareil! A 50 mg, vous (du groupe 1) vous faites enfler d'un facteur 10!

La malédiction de l'efficacité-perdue-mais-pas-tout-à-fait aurait pu géner ViiV, mais, ils vont vous passer le mistigri, et la malédiction est maintenant sur vous. On verra une prochaine fois comment ViiV va réussir son tour de passe-passe, ni vu ni connu...

Vers l'obligation de traitement / Judiciarisation

David Hynd doit se rendre à des rendez-vous quotidiens si son taux de VIH dépasse un certain seuil. Lire ici. C’est la première fois que Colombie-Britannique a recours aux tribunaux pour obliger quelqu’un à suivre un traitement contre le VIH. Gageons que ce n'est pas la dernière... Tiens ? On ne vous en a pas parlé ??

Dans l'actualité

- DOVATO (Combo DTG/3TC) est annoncé! Quoi??? Les média Gilead-o-latre ne vous en parlent pas ???? Bien sûr il y aura toujours des crétins pour entretenir un doute et embrigader la pauvre patiente dans une TRI quotidienne et délétère. Et d'autres pour croire que ce sera moins cher. $27,540/an Quand même!. Ca fait chérot de la Lamivudine ($ 6600/an pour un générique vendu $30/an aux ONG et $300 en Inde) et de 50mg de DTG, bien trop surdosé! Notre discussion sur DTG-25 mg tombe à pic!

- d'autant que Mono-DTG vient de remporter une victoire haut-la-main: Non-infériorité de la monothérapie simplifiée au dolutégravir [...] essai randomisé, contrôlé, portant sur plusieurs sites, ouvert, de non-infériorité. Ça non plus, les stipendiés de ViiV ne vous en ont pas parlé! Nous si!!! et on y reviendra en détail! (lire aussi: Predictors of virological failure in HIV‐1‐infected patients switching to dolutegravir maintenance monotherapy)

- Atripla® en prise 1/2 marche aussi bien qu'en prise quotidienne: On le savait déjà! On en a la confirmation ici: Essai clinique randomisé sur l'efficacité de l'éfavirenz / ténofovir / emtricitabine à dose fixe un jour sur deux par rapport au traitement en continu. A quand l'inscription réglementaire ? Morlat, y es-tu ? Morlat, entends-tu?

- Hourra!!! Enfin une étude qui montre que l'Eclipse est manipulable: On démontre une réduction du réservoir en mesurant ce qui, seul, nous importe: l'Eclipse. Le nouveau "shock and kill" de Gilead dégage le virus mortel chez les singes. Comme d'habitude, l'Eclipse naturelle, elle, est, en médiane, de 21 j.

Le génie français

Mais qu'elle est donc cette musique si cool que tu écoutes à l'instant? Oh! Dans sa version de référence par l'adorable Scott Ross, elle est un peu abrupte; KEMPFF la rend subtile, audible, il nous invite au rappel des oiseaux, de J.Ph. Rameau, autrement un peu désuet. Si vous avez aimé KEMPFF, vous aimerez peut-être sa Sicilienne de Bach BWV1031

N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser

la surmédication est une chance si vous savez en tirer parti!

DTG-25 mg ep.2

participez au Forum des discussions !

DTG-25 mg episode 2

Par Charles-Edouard!

Tu n'as que l’embarras du choix! Sur Paris, il y a pléthore:
https://charles-edouard-ma-liberte.blogspot.com/p/medecins-allegeurs.html
C'est à ce demander où on peut être assez con pour affirmer qu'Eviplera n'est pas fait pour ça: 100% de succès dans ANRS-4D, et pratique très populaire dans Paris/Marais.

Le traumatisme de la rosuvastatine multi dose

Ce billet fait suite à notre premier épisode : DTG-25 mg ep.1

Voici une histoire que tout manager en pharmaceutique se doit de connaitre. Pour obtenir 50% plus d'effet, il faut parfois doubler, tripler, quadrupler la dose. Dans les maladies chroniques, ça va augmenter sacrément le cout du traitement. Et quand il s'agit d'une manipulation métabolique sans le moindre intérêt clinique prouvé, ça risque de coincer à la FDA, à la sécu, à la mutuelle. Pour éviter qu'il n'y regarde de trop près, l'industrie a trouvé une parade: facturer le même prix quelque soit la dose. Elle augmente ses parts de marché, sans que ni sécu ni mutuelle ni patients n'y trouvent à redire...

Tant que c'est remboursé à 100%.

Pas de chance, le médoc est d'une utilité contestable et contestée. Il n'est plus remboursé que partiellement voire pas du tout... C'est le cas des statines, dont la plus puissante (personne ne dit utile) est la rosuvastatine, machin qui inhibe à fond la caisse, mais dont l'effet n'est pas à proportion de la dose. Ça inhibe plus à 40 mg qu'à 5, mais pas huit fois plus... Qu'importe, ils vont la commercialiser au même prix. On trouve les prix pratiqués aux USA, pour les différentes doses, sur ce site comparatif. On y voit que, peu ou prou, le 40 mg est au même prix que le 5 mg.

Alors qu'ont fait les petits malins ? Ils se sont fait prescrire du 40 mg et ont coupé les comprimés en 4! Et comme l'association des retraités s'en est fait l'écho, tous les retraités américains, acculés par un système inique, s'y sont mis! C'est autant de manque à gagner pour AstraZeneca: ils ont encaissé 5-7 Milliards de dollars par an, mais encrassement du prix a du leur coûter entre 500 et 800 millions par an! Quand on aime on ne compte pas, mais quand on compte, on n'aime pas!!!

Donc, multi doses, oui, à la rigueur, mais l'écrasement du prix surtout pas! Est-ce que vous comprenez la logique?

On peut proposer plusieurs doses sans écorner ses bénéfices, ce qu'il leur faut impérativement faire c'est éviter l'écrasement du prix. ViiV va s'y atteler... On voit d'ailleurs une même stratégie dose/prix dans le volet Bictégravir (Gilead). Pour comprendre combien l'extorsion est de mise dans cette industrie, il suffit de lire cet article : Decoding Big Pharma’s Secret Drug Pricing Practices

DTG et le fameux cahier des charges

La lecture du document FDA est vivement recommandée. Normalement, la FDA est sensée vous protéger. Elle doit aussi autoriser, ce qui mérite de l'être, et ne pas y passer des lustres. Il est donc assez légitime de proposer aux fabricants une méthodologie qui leur permette de préparer leur dossier au mieux pour une approbation plus rapide. Ceci dans l'intérêt aussi des utilisateurs.

Même s'il s'en défend pour des raisons de responsabilité, c'est, à notre connaissance, le seul document d'une autorité administrative, qui puisse servir de guide à l'industrie. Du coup, ce document s'établit comme seul et unique cahier des charges (CdC). Si votre dossier est satisfaisant au vu du CdC, vous êtes en position idéale pour obtenir le Saint Sésame (AMM américaine). C'est normal, après tout.

La démarche française, qui se contente de commenter après coup, est vouée à l'impasse: certes la commission de la transparence vous tapera sur les doigts, il vous en vaudra une ASMR parfois très défavorable, et ne vous en coutera que lors de la négociation économique, votre AMM vous sera attribuée néanmoins. Donc, par absence de construction, l'ANSM ne peut en aucun cas vous protéger: ils pissent dans un violon. La FDA c'est autre chose...

Le document FDA exprime les attendus, et, ces attendus reflètent l'état de l'art antérieur: il inhibe tout progrès, y compris en matière de dose. Au prétexte de vous protéger, il protège la FDA, l'industriel, au prix d'un surdosage inéluctable, car, c'est le document FDA qui commande au surdosage.

Pour être considéré digne de l'approbation FDA, la nouvelle molécules/médicament doit apporter un bénéfice anti-retroviral à 3 groupes de patients: ces groupes sont:
- patients naïf de tout traitement, sensibles
- multirésistant en impasse thérapeutique
- multirésistant avec options possibles

très précisément:

Groupe 1: Totalement sensible à tous les médicaments approuvés, traitements ou traitements antérieurs avec antécédents thérapeutiques bien documentés ne démontrant aucun échec virologique.

Groupe 2: pharmacorésistance à plusieurs médicaments et à plusieurs classes de médicaments. Impossible de construire un schéma thérapeutique capable de supprimer les ARN du VIH à des niveaux inférieurs aux limites de quantification du test.

Groupe 3: Résistance aux médicaments présente et capable de construire un schéma thérapeutique capable de supprimer les ARN du VIH à des niveaux inférieurs aux limites de quantification du test.

(d'une certaine façon les groupes 2 et 3 se confondent un peu)

En outre, la FDA n'envisage pas qu'un nouvel ARV puisse être utilisé seul. Tout cela est bien contraignant et les développeurs de DTG n'aurons d'autre choix que de s'y soumettre...
Pour s'en convaincre, prenons l'exemple d'un Absolutegravir, dont nous rappelons la définition: une molécule face à laquelle il ne se développe aucune résistance, et, ce quelque soit la dose. On utilise un Absolutegravir comme une insuline... Trop peu dosé, la CV remonte sans développer de résistance. Autrement dit la barrière à la résistance nouvelle est de hauteur infinie.

Cet Absolutegravir est une situation idéale et nous permet d'imaginer des variantes. Voici une définition pour un type de Quasi-Absolutegravir.

Sous ce QAG, et même en cas de sous dosage, il est impossible de développer une nouvelle RAM (mutation associée à une résistance); la remontée éventuelle de CV ne traduit qu'un dosage insuffisant. Par contre, il a un (petit) défaut: il existe une mutation qui le rend 100% inefficace. Cette mutation ne peut pas être acquise sous QAG mais peut avoir été acquise sous des X-gravir, antérieurs et plus faibles.

Une telle molécule serait d'un intérêt phénoménal pour le Groupe 1, mais sans intérêt aucun pour le groupe 2: ce QAG, hypothétique, ne satisfait pas au CdC de la FDA: il ne peut pas être mis sur le marché!!!

Un comble! Parce qu'il serait sacrément utile ! Mais bon, même s'il existait (et on peut même raisonnablement faire l'hypothèse qu'il existe) il marquerait, à terme, la fin des profits pour l'industriel, qui ne le proposera qu'en tout dernier ressort.

Prenons maintenant un autre QAG-2. Sous ce QAG-2, et même en cas de sous dosage, il est impossible de développer une nouvelle RAM (mutation associée à une résistance); la remontée éventuelle de CV ne traduit qu'un dosage insuffisant. Par contre, il a un (petit) défaut: il existe une mutation qui le rend 50% inefficace. Cette mutation ne peut pas être acquise sous QAG-2 mais peut avoir été acquise sous des X-gravir, antérieurs et plus faibles. Là, ce QAG-2 va répondre au CdC de la FDA : il répond aux besoins du groupe 1 mais aussi des autres groupes, même si ce n'est que partiellement. Il va passer l'examen haut-la-main. Évidemment, il faut proposer un dosage qui réponde aux besoins du groupe 2&3. C'est exactement ce que va faire l’équipe de développement: dans une présentation (voir ci contre, la source est ici), ils expliquent parfaitement ce double objectif:

La dose proposée à la FDA répond à un double objectif. Bon... On aura compris... mais quid si ce second objectif (efficacité sur les mutants résistants) ne vous concerne en rien ? Pourquoi diable prendre une dose de thérapie de secours (deuxième ligne, salvage therapy) quand vous n'êtes concernés en rien ? Pourquoi répéter à l’encan (crânement et connement) : nous sommes tous différents, si c'est pour oublier que nous appartenons soit à un groupe cible soit à l'autre et qu'on peut le savoir.

Franchement, ça vous botte de prendre la dose qui conviendrait à une patiente résistante à Genvoya ® (et encore... ça ne convient pas toujours) alors que vous n'êtes nullement concerné!

Vous voulez entrer dans le traitement avec une Pentathérapie de secours ? Non c'est ridicule... Alors pourquoi prendre une dose de DTG aussi énorme ?

On verra dans un prochain billet, comment ViiV s'y est pris pour optimiser, à vos dépens, son efficacité financière, en toute impunité...

Judiciarisation

Crises des opioïdes aux Etats-Unis : des responsables pharmaceutiques poursuivis (Le monde)

Dans l'actualité

- Plosmedecine proteste contre les essais au seul bénéfice de l'industrie et au détrment d'une saine discussion scientifique: The Ethics of Switch/Simplify in Antiretroviral Trials: Non-Inferior or Just Inferior?

- Doravirine ® n'est en définitive pas terrible: DRIVE-AHEAD Trial's results and the need of a right comparator drug.

Le génie français

Les variations Goldberg sont un hymne au silence. Les interprétations par Glenn Gould inoubliables. Insurpassables? Pas sûr... Il nous manquait une interprétation de génie, au clavecin. vous en rêviez ? S. Ross ne l'a pas fait, Jean Rondeau, si! Et vous la trouverez sur YouTube

N'hésitez pas à commenter, liker, partager et à utiliser

bon Week end, bonne bourre et pas trop de médocs ... Hein?

Les commentaires

Joelle 13 Juin 2019


Charles-Edouard! 14 Juin. 2019


Olivier 17 Juin 2019


Charles-Edouard! 18 Juin 2019

DTG-25 mg ep.1

Production en baisse, car je suis à fond dans Omnibus et le projet d'institut... Mais bon... Le blog s'enrichira d'autant

participez au Forum des discussions !

DTG-25 mg episode #1

Par Charles-Edouard!

De la part d'un lecteur astucieux:

La discussion sur DTG 25mg va être intéressante, et, super importante avec l'arrivée annoncée des injectables, où tu vas pouvoir prendre demi-dose, sans risque d'oublier...

DTG 25mg: c'est le moment d'ouvrir le débat !

La science est la démarche qui nous évite de nous fourvoyer. (inspiré de Carl Sagan) La science est la recherche honnête de savoir à propos de la réalité (PZ Myers)

C'est l'art de se poser des questions, de bonnes questions. Ouvrons le débat sur un sujet inspirant, édifiant, excitant, et, salvateur. La toubib a le privilège de la prescription: choix des molécules, de la dose et du rythme. Ce privilège est dénaturé à force de ne pas s'en servir. Il est devenu insoutenable et le sera plus encore: les combos sont construits au seul gré du Lego industriel et financier, les doses choisies en dépit du bon sens, et le rythme, sans même tenir compte de la chrono-physiologie du virus.

Alors que la surmédication est patente, depuis l'arrivée de Tivicay ®, personne ne se pose la question: mais pourquoi diable tant de milligrammes: 50! rien que ça!!! Rien ne vient justifier un tel choix. Pourtant, le taux d'abandon, pour effets secondaires, est de 10 à 15 % à 3 ans, alors qu'à l'inverse la puissance antivirale est sans égale, et les échecs purement virologiques sont rarissimes...

Quand on est à ce point proche du ZéRo-échec, on peut légitimement se poser la question: ne s'est-on pas mis trop loin de la falaise...

Nous ouvrons le débat par cette question simple: d’où tenez vous que 50 mg soient nécessaires ? (en général, et pour moi, patient, en particulier)

Un de nos alliés se gaussait de ses collègues qui empoisonnent leurs patients à force trithérapie de DTG, alors, que lui, lui, fait de la bi et de la mono. A quoi je lui répondis qu'il était en tord tout autant pour ne s'être jamais posé le pourquoi du comment de ce 50 mg...

Voici comment nous allons exposer la question:
- le péché pharmaceutique originel : l'oblique et le S
- l'essai d'escalation est obligatoire mais ils s'en foutent
- EFV 600 mg un fâcheux précédent
- le traumatisme de la rosuvastatine multi dose
- DTG et le fameux cahier des charges
- DTG existe en 4 doses
- DTG-25 mg a été évalué et on ne vous en parle pas...

La maltraitance est si flagrante à nos lecteurs que le sentiment d'un complot ourdi contre nous et nos finances les envahit. Tenons nous-en aux faits:

Le péché pharmaceutique originel: l'oblique et le S

Le graal pharmaceutique: la courbe en S. On prête à Galien d'avoir formalisé l'observation suivante: l'esclave prépare l'opium pour son maître, insomniaque. Trop peu, c'est sans effet, à la bonne dose, il dort bien, trop dosé, il le tue. Sur une certaine plage, l'effet est à proportion. 2 fois plus et l'effet est doublé. D'où l'idée d'une droite oblique, avec, à son pied, une entrée en pente douce, et, vers ses plus haut, soit une saturation (c'est alors un médicament) soit une explosion (c'est alors un poison). C'est basique et primaire, certes, mais c'est un peu comme cela que ça marche, en général. Du nom de Galien, on nomme l'art de la préparation: la galénique...

Le Graal pour l'industrie pharmaceutique est de trouver cette courbe en S: une fois qu'ils ont la courbe, ils sont à peu près assurés de réussir leur coup, surtout en matière d'approbation réglementaire: c'est tellement canonique que leur exposé devant les autorités se déroulera sans encombre. Evidemment, après un premier obstacle: la toxicité.

Dans le roman à tiroir du Dolutegravir, vous aviez peut-être raté un épisode: ViiV (GSK) avait, initialement, un bien tout autre plan ... L'idée de base était de mettre sur le marché un INI lambda, à l'instar de Raltegravir ou Elvitegravir. Seulement voilà, il était par trop toxique. Voilà ViiV bien dans l'embarras... Rien que de vielles molécules dans le portefeuille et rien pour renouveler.

Une autre société, inconnue aux ARVs, mais connue par ailleurs (on y reviendra), Shionogi, Osaka, Japon, a un INI de 2 ième génération, bon candidat. Shionogi: des Kadors de l'inhibition! ViiV achète les droits moyennant 10% de ses actions (estimation : 2 milliards de dollars, quand même...) et des royalties (pourcentage inconnu, probablement élevé). Qui de Renault ou de Nissan a le pouvoir? En pratique ?? Là, c'est un peu pareil... ViiV est plutôt le faux-nez de Shionogi. Il faut réussir à tout prix l'introduction de Dolutegravir, il en va de la survie de ViiV.

La courbe d'efficacité, en S, signifie, qu'au delà de la zone linéaire, lorsqu'on double la dose, on ne double pas l'effet. Mais, ça coûte 2 fois plus... Vous avez un petit creux: vous mangez une petite banane, ça le fait... Mais bon... Juste... Alors vous mangez une seconde petite banane, histoire d'être tranquille. On se laisse tous piéger... Manger une petite banane était un excellent plan. La deuxième est un supplément d'âme, la part des anges. Pour un bénéfice très marginal, il vous a en couté 2 fois plus.

Le coût augmente linéairement, à proportion; l'effet recherché, lui, sature.

l'essai d'escalation est obligatoire mais ils s'en foutent

Une fois passé l'essai de phase I (toxicité), la réglementation oblige à un essai de phase II: l'escalation de dose. En pratique, la dose qui sera retenue fait partie des doses testées. S'il n'y a pas de bénéfice additionnel à augmenter la dose, il n'y a pas lieu d'augmenter la dose.

La FDA, qui, historiquement, a été instituée pour protéger la patiente impose ce formalisme. Par contre, au vu des résultats, ce n'est pas elle qui décide de la dose... L'industriel propose, la FDA dispose. Donc la FDA n'impose pas, formellement, de s'en tenir à la dose optimale.
L'industriel peut choisir de commercialiser une ou plusieurs dose(s). Face à plusieurs dosages possibles, l'industriel (on précise bien l'industriel) fait des choix, choix qu'il va optimiser en vue d'optimiser son revenu financier. Choix dont il va être dédouané, en principe, par la présence de 2 recours: la FDA (ou l'ANSM) peut refuser, et, in fine, le médecin peut ajuster la dose. La FDA fixe les règles du jeu à l'avance: le document est ici...

L'industriel pharmacien ne fait que proposer... La responsabilité du dosage est médicale, pas pharmaceutique. En pratique, le seul dernier rempart à l'empoisonnement par toxicité cumulée est la patiente elle-même.... Donc l'essai d'escalation n'est qu'un exercice formel, dont le fabricant peut aisément, au titre d'une excuse quelconque, ignorer les conclusions.

EFV 600 mg un fâcheux précédent

Je dois être à peu près le seul à relater cette triste affaire: voir ici ou alors cet article rageur: Optimisation de dose: une stratégie pour améliorer la tolérance et réduire les prix ​​des médicaments antirétroviraux, par Hill, Ananworanich et... Calmy! (sic)

L'essai de phase 2 indiquait clairement un avantage au dosage 200 mg. Il n'y avait aucune raison objective pour choisir 600 mg. Apparemment personne n'est d'ailleurs capable de dire qui a choisi 600 mg, dans quelle circonstances, et de quelle autorité. Chaque fois que vous la rameniez sur le sujet, on vous renvoyait dans vos 22 m. Jusqu'à l'essai ENCORE-1, sa validation par l'OMS, et la commercialisation du produit, ce dont personne, personne ne vous parle! Ils sont tous murés dans un silence complice... Avec DTG, c'est rebelote, mais, là, on connait les acteurs et leur rôle... De combien EFV est-il surdosé ? 2 fois? 3 fois ? 6 fois ? Va savoir... Avec DTG, on va à des multiples effarants: 2 fois, 5 fois, 15 fois, 25 fois ... Hallucinant!

Bon allez, on continuera une prochaine fois...

Dans l'actualité

- Levothyrox : l’étude qui donne raison aux patients: un simple re-analyse des essais. On fait l'essai, on laisse le fabricant en faire l’interprétation, et hop! la cata. Voir notre analyse sur Isentress HD et ses 1200 mg!

- L’infection par le VIH ne recule plus en France. A répéter les mêmes erreurs, on obtient les mêmes échecs. Le dépistage ciblé a atteint ses limites... En remettre un couche n'aura, à grand peine, qu'un effet marginal.

- Le dépistage du cancer colorectal est si chiant qu'il est en voie de délaissement. On se désole par avance des 'ventes' du préservatif remboursé. Une bonne intention, tournée au ridicule par l'administration...

- On apprend, grâce à un document Actupien, éclairant et sidérant à la fois, que le Gardasil, ce fâcheux vaccin si cher et si controversé est maintenant gratuit en CEGIDD. Si vous êtes à risque (ex. Jeune homo), c'est à considérer avec soin. Le rapport bénéfice/risque est à chier pour la population générale (filles et/ou garçons, qu'importe), par contre pour une personne au risque avéré, c'est une autre affaire.
Pour ma part, étant à risque élevé pour l'Hépatite B, je suis vacciné. Pas au point de réclamer, à corps et à cri la vaccination des nourrissons! Obliger à une intervention médicale au seul bénéfice d'autrui est un crime contre l'humanité (jurisprudence Nuremberg)

- On apprend, par la bande, une décision prise en catimini: le vaccin BCG, dont l'inefficacité n'aura été démontrée que sur le tard, n'est plus obligatoire pour les personnels de santé. Dans cette affaire à dormir debout, le scandale est si énorme qu'on aura voulu en sortir touche par touche, par la petite porte.
Aujourd'hui le BCG est enterré! Mais ça, ils ne vont pas le claironner sur les toits. Certains vaccins sont utiles, d'autre pas! Faut arrêter de raconter des conneries... Forcer à des vaccins inutiles voire dangereux, c'est mettre du gaz sur le feu et alimenter les anti-vax.

la surmédication est une chance si vous savez en tirer parti!

Les commentaires

Anonyme 23 Avril 2019


Charles-Edouard! 24 Avril 2019


Anonyme


Evaristo


Charles-Edouard!


Charles-Edouard!


TiTar


Anonyme


Charles-Edouard!